保护女神, 请读取BRCA基因检测深度知识
【2019-03-08】
乳腺癌乃我国女性恶性肿瘤发病首位，占总发病例的17.1%[1]。据《柳叶刀》2014年文献数据[2]，自上世纪90年代以来，我国乳腺癌发病率增长速度达全球均值的两倍，若按照当下乳腺癌检出人数趋势，截止到2021年，我国乳腺癌患者将达250万，我国乳腺癌防治情况不容乐观。
自好莱坞明星安吉莉娜·朱莉接受乳腺切除术后，乳腺癌易感基因（BRCA基因）与乳腺癌的关系大家已不再陌生。而随着科学与临床研究的深入，BRCA基因与多种癌症的发生得到科学家们更多的关注，BRCA基因检测在乳腺癌、卵巢癌临床防治上的实际应用也越发明确。
BRCA参与DNA双链同源重组修复[3]
BRCA基因是重要的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2，二者主要参与DNA损伤修复和转录调控。若BRCA基因突变导致BRCA蛋白功能缺陷，则会影响基因组稳定性，并引起多种癌症的发生。
携带BRCA基因致病突变不仅增加了女性罹患乳腺癌和卵巢癌的风险，同时，其他肿瘤的发病风险也成倍增高（包括男性突变携带者），如前列腺癌、男性乳腺癌、胰腺癌以及黑色素瘤等。
我们来具体看一下BRCA基因突变在乳腺癌和卵巢癌中的临床意义。
1. BRCA基因突变与患癌风险
● 大约5%的乳腺癌由BRCA1/2胚系突变引起[4]，约15%的卵巢癌与BRCA1/2基因胚系突变相关。
● 有乳腺癌和卵巢癌病史或家族史的妇女携带BRCA基因突变的概率显著高于普通人群。
● BRCA1/2基因致病性突变使女性发生乳腺癌风险提高5倍，发生卵巢癌风险提高10~30倍(表1)。
● 对于已患乳腺癌且携带BRCA1或BRCA2基因突变的妇女，其10年内再患卵巢癌的风险分别为12.7%、6.8%。
表1 终生罹患肿瘤人群比例(%)[5-6]
2. BRCA基因突变与治疗选择
BRCA基因编码蛋白通过同源重组参与DNA双链损伤修复，BRCA1/2基因突变乳腺癌患者由于同源重组修复功能缺陷，对铂类或多聚聚合酶(PARP)抑制剂等致DNA损伤药物更为敏感。
表2 PARP抑制剂Olaparib的临床研究
2017年8月，基于SOLO-2和Study19的研究结果，FDA批准Olaparib(奥拉帕利)用于上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全或部分缓解后的维持治疗。2018年8月，CFDA批准Olaparib用于同样适应症，在中国正式上市，成为在我国国内上市的首款 PARP 抑制剂，填补了国内卵巢癌靶向治疗领域近30年的空白。
2018年1月，基于OlympiAD的研究结果，FDA批准Olaparib用于治疗携带有害或疑似有害的胚系BRCA突变、Her2阴性、既往已接受新辅助化疗、辅助化疗或转移后化疗的转移性乳腺癌患者；若为HR阳性的乳腺癌患者，则已接受内分泌治疗或内分泌治疗无效者方可使用。
2018年12月，基于SOLO-1的研究结果，FDA批准Olaparib用于携带有害或疑似有害的胚系或体细胞BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，其在接受一线铂类化疗后达到完全或部分缓解后的维持治疗。
3. BRCA基因突变与患者预后
● 卵巢癌：
携带BRCA基因致病性突变的卵巢癌患者的生存率较未突变者更高，因此BRCA基因突变是除卵巢癌手术病理分期、病理类型和肿瘤减灭术后残留灶大小外，又一个重要的预后因素。
● 乳腺癌：
专家组意见：BRCA1/2基因突变与乳腺癌的预后相关性并不十分明确，现有研究结果不一致，需要更多的前瞻性研究进一步分析。
4. BRCA基因突变携带者预防性措施
● 增加检查频率：
18岁开始进行乳房自检；25岁开始定期做乳房检查，每年一次乳腺X线钼靶标照相或乳腺核磁共振成像(MRI)检查；30-35岁开始进行阴道超声检查和血清CA125水平检查，以筛查卵巢癌。
● 进行药物预防：
对于ER阳性的BRCA基因突变的乳腺癌患者，推荐使用内分泌治疗（激素治疗）进行预防。
● 采取预防性手术：
预防性双侧乳腺切除术可降低约90%的乳腺癌发病风险；预防性双侧子宫附件切除术可以降低85-90%的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌风险。（注：35-40岁完成哺乳的女性建议进行双侧输卵管+卵巢切除，对于BRCA2基因突变的女性可以将预防行手术延迟至40-45岁）
5. 对于接受BRCA基因检测的建议
2018乳腺癌NCCN指南推荐：对于HER2阴性且可以使用单药治疗的复发或晚期乳腺癌患者强烈建议进行胚系BRCA1/2基因检测[7]；
乳腺癌 NCCN 临床实践指南2018第四版
2018中国乳腺癌患者BRCA1／2基因检测与临床应用专家共识：建议对高风险人群进行BRCA基因检测[8]；
中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）
2018卵巢癌NCCN指南建议：在开始治疗进展性/复发性卵巢癌之前进行肿瘤分子检测。至少包括:BRCA1/2、同源重组通路基因、MSI或MMR[9]。
卵巢癌NCCN 临床实践指南2018第二版
2017卵巢上皮性癌BRCA基因检测的中国专家讨论：建议卵巢癌患者在确诊时进行BRCA1/2基因检测，以便制定个性化的治疗方案并评估预后，同时为家族成员进行风险评估、随访和早期预防提供线索。[10]
6. BRCA基因突变检测
BRCA1/2基因是评估乳腺癌、卵巢癌和其他相关癌症发病风险的重要生物标志物，也影响着患者个体化治疗方案的选择，所以BRCA检测具有重要的临床意义。由于BRCA基因没有热点变异，变异遍布BRCA1/2基因全长，阅微基因BRCA基因检测，采用NGS联合MLPA方法并对结果进行Sanger验证，可检测BRCA1/2基因全部的外显子，包括点突变、小的插入缺失和大片段的拷贝数变异，确保检测结果的准确性。阅微基因拥有专业的生物信息分析团队和遗传咨询专家，为您详细解读检测报告。
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参考文献：
1. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析，中华肿瘤杂志，2019年第41卷第1期
2. Lei Fan, et al. (2014). Breast cancer in China. Lancet Oncol.
Doi: 10.1016/S1470-2045(13)70567-9.
3. Lord C J , et al .(2016) . BRCAness revisited[J]. Nature Reviews Cancer.
Doi：10.1038/nrc.2015.21
4. Davies ,et al.(2017)HRDetect is a predictor of BRCA1 and BRCA2 deficiency basedon mutational-signatures.Nat Med.
Doi：10.1038/nm.4292.
7. NCCN Guideliens.Breast Cancer.V4.2018
8. 中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）
9 .NCCN Guideliens.Ovarian Cancer:including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer .v2.2018
10.卵巢上皮性癌BRCA检测的中国专家共识（2017版）
