谁是PD-1免疫治疗的有效目标人群？（上篇）
免疫检查点阻断治疗(ICB)是近几年肿瘤治疗研究应用的热点，其中anti-CTLA4和antiPD-1/PD-L1是目前最成功的免疫治疗。FDA已批准PD-1/PD-L1药物5款，2017年销售额约100亿美元。目前CFDA 注册在案的PD-1/PD-L1临床试验超过80项。CFDA于17年11月受理百时美施贵宝Opdivo上市销售申请，12月受理信达生物的国内首款PD-1药物上市申请。预计在2018-19年，PD-1/PD-L1药物会井喷式上市。
下一阶段PD-1/PD-L1药物工作重点包括(1)扩大适应症范围；(2)提升治疗优先级，从适应于晚期或末线治疗转变为一线治疗。其中，通过伴随诊断(PD-L1表达水平、MSI或dMMR、EGFR/ALK、TMB等)筛选不同适应症优势人群，增加有效率是迫切且重要的问题。可喜的是，根据免疫疗法、分子诊断和基因编辑等研究诸多进展，预计“分子诊断+免疫疗法+靶向药物”的组合将会诞生重磅的高效肿瘤免疫疗法。
一、拨开“mab”疑云
目前，已经有5种抗PD1/PDL1抗体药物获批上市，其中最常被听到的包括了包括了包括默沙东的Keytruda(Pembrolizumab)、百时美施贵宝的Opdivo( Nivolumab)。这些上市的药品有其药品名称也有通用名称，真是很难分清，下面大阅哥总结了一个表格来帮你们总结一下：
二、多项治疗联合使用
在PD-1抑制剂治疗中，通过联合治疗，可以把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群，或加强单药使用的治疗效果。各类联合治疗的临床实验也在如火如荼的进行着。
就目前来看，免疫治疗领域最近真是冰火两重天，免疫疗法IDO抑制剂联合疗法三期临床失败被宣告终止，让各方都心痛不已。但另一方面，其他很多联合治疗疗法，则在多种以往难以对付的肿瘤治疗中取得突破性进展。近日，多项抗PD1抗体联合免疫疗法在临床治疗肿瘤中的突破进展被发表在顶级医学期刊上，大阅哥把内容总结如下：
三、预测抗PD-1疗效，筛选“幸运儿”
MSI的中文是“微卫星不稳定性”，微卫星是短DNA序列的串联重复序列，在基因组中广泛存在。在肿瘤的整个基因组中，会有些微卫星发生许多小的基因突变，导致其不稳定性。这种现象就是微卫星不稳定性(MSI)。由于错配基因修复缺陷(dMMR)，肿瘤可以通过MSI通路进一步发展。MSI检测在结直肠癌患者中已经广泛应用于临床，而在其他肿瘤中的探索也仍在继续。MSI也可能在子宫内膜、卵巢、皮肤、脑肿瘤和上消化道肿瘤中起作用。
美国FDA、NCCN、ASCO、《中国结直肠癌诊疗规范》等都强烈建议：
1、所有≤70岁，或>70岁且符合Bethesda准则的结直肠癌患者，
都应该检测MMR或MSI来进行Lynch综合症的筛查。
2、所有II期结直肠癌患者都应该进行MMR或MSI检测，
因为MSI-H的II期结直肠癌患者预后较好，并且不能从5-FU辅助化疗获益。
3、所有转移性结直肠癌也应该进行MMR或MSI检测。
dMMR/MSI-H是抗PD-1单抗治疗的重要预测指标之一，免疫治疗为dMMR/MSI-H型结直肠癌患者带来显著进展，开启了新的时代，然而如何进一步提高免疫治疗的疗效，仍然值得探索。
阅微基因拥有肿瘤微卫星不稳定(MSI)检测的多年服务经验，
采用多重荧光PCR和毛细管电泳检测相结合的方法对检测位点进行扩增后以专业软件进行结果分析，
可快速准确得出患者的微卫星突变情况(MSS，MSI-H，MSI-L)。
检测结果对患者是否选择免疫治疗有重要的指导意义。
阅微基因MSI分型检测及位点标志物
肿瘤突变负荷(TMB)与抗PD1/PD-L1治疗
肿瘤突变负荷(TMB)，通常以肿瘤组织每Mb碱基中发生替换和插入缺失突变的总数衡量。高TMB肿瘤，产生更多新抗原或新表位，从而更有效地激活T细胞引起免疫响应。多项大型临床试验的回顾性研究充分证明了TMB与免疫治疗效果的相关性，目前，TMB检测伴随诊断开展的临床试验正在进行。最新一期在《临床肿瘤学杂志》(JCO)上发表的一篇重磅研究论文，细致地汇总和分析了240例在美国最好的癌症医院：纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者的相关资料，得出了肿瘤突变负荷(TMB)越高的患者，疗效越好的结论。
TMB最高癌种的包括恶性黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、结肠癌、头颈细胞癌、胃癌等，这些正是免疫治疗药物效果较好的癌症，也是药物获批适应症集中的领域。同时，BRCA1/2(同源重组相关)、POLE/POLD1(超高突变型)、及MSI-H都明确与高TMB相关，而PD-L1表达高低和TMB高低无关，目前仍有很大比例肿瘤高TMB原因不明。在绝大多数肿瘤中，包括整体TMB不高的癌种，都存在一定比例高TMB的患者，这些患者群体对免疫治疗也有较好的响应。
阅微基因即将推出肿瘤突变负荷(TMB)的计算与检测服务，
辅助医生制定个性化精准治疗方案和开展临床科学研究。敬请期待啦。
四、下篇内容提前知
上文提到了在使用抗PD-1/PD-L1疗法前或起始阶段，就预测其疗效好坏的重要性。在本文下篇，大阅哥就会从一篇近期发表在Nature medicine(IF:29.886)上的文章入手，解析在抗PD-1/PD-L1治疗黑色素瘤的起始阶段，利用通过检测表达特定表面标记物(surface biomarker)的免疫细胞来预测病人的抗PD-1/PD-L1疗效的方法。这项研究作为一项前瞻性研究筛选到治疗后有效果患者(R)和治疗后无效果患者(NR)血液中含量显著差异的表达CD14+CD16−HLA-DRhi的髓细胞亚型，研究成果着实振奋人心。
各位看官千万不要错过精彩的下期哦。
