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全球首个广谱抗癌药获批 用药前需检测MSI /MMR

【2017-06-05】

2017年5月23日,FDA加速批准Keytruda用于治疗成人及儿童不可切除或转移性的、微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的、经治疗疾病进展和经氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗疾病进展而无满意治疗选择的实体瘤患者。Keytruda此次获批是FDA首个批准的基于特定基因背景而非发病部位的癌症疗法。

今年年初,NCCN关于结直肠癌指南首次将免疫检查点抑制剂PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的转移性结直肠癌的末线治疗。而此次FDA的批准,意味着Keytruda可用于治疗MSI-H/dMMR的所有实体瘤患者,不仅是结直肠癌,还包括胃癌、子宫内膜癌等等。

Keytruda的作用机制


MSI在各种实体瘤中的比例

MSI于1993年被Jacobs等人在结直肠癌中首次发现,近年来研究表明,多种实体瘤都有MSI特征。2016年Ronald J Haus等人利用全基因组外显子测序方法,分析了MSI-H在18种癌症、5930个基因组的出现比例,发现有14种癌症中存在MSI-H现象,其中子宫内膜癌、结直肠癌、胃腺癌的MSI-H比例最高。子宫内膜癌的发生率接近30%,结肠腺癌、胃癌的发生率均为19%左右。

14种癌症患者的MSI-H发生率

 

我们知道MSI-H的结直肠癌患者预后较好,那么其他癌种生存率与MSI是否也存在这种关系?综合分析MSI-H比例最高的四种肿瘤:子宫内膜癌、胃癌、结肠癌和直肠癌,发现MSI与患者生存率也有着一定程度的相关性。

不同MSI表型的子宫内膜癌、胃癌、结直肠癌的生存率

 

什么是MSI/dMMR

微卫星(MS):又称简单重复序列(SSR),是一些短而重复的DNA序列。一般由1-6个核苷酸组成,串联重复排列,常见类型为双碱基或单碱基等,存在于内含子等非编码区,多态性分布于整个基因组,个体差异大。


微卫星不稳定性(MSI):是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的MS序列长度改变的现象,常由错配修复(MMR)功能缺陷引起。


错配修复(MMR):在含有错配碱基的DNA分子中,使正常核苷酸序列恢复的修复方式。它主要用来纠正DNA双螺旋上错配的碱基对,还能修复一些因复制打滑而产生的小于4nt的核苷酸插入或缺失。MMR基因在人类中多达12个,其中最主要的4个基因是:MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。

 

如何知道患者是否是MSI-H/dMMR

检测蛋白:主要是检测肿瘤组织中MLH1、MSH2、MSH6和PMS2四种蛋白的表达情况,若全部表达,则为pMMR,只要有一个蛋白表达缺失,则判断为dMMR。但检测蛋白是基于抗原抗体决定簇的结合,属于一种间接看MSI状态的方法。

检测DNA:通过对比肿瘤组织和正常组织中单核苷酸位点改变情况,从基因层面了解肿瘤MSI状态。

 


作为国内资深MSI检测试剂和服务供应商,阅微基因已为超过10000例结直肠癌患者提供MSI检测。检测位点不仅完全包含NCI推荐位点,还增加识别潜在样本混杂与污染的标的,提高检测准确性。


 

小结

此次FDA批准具有里程碑式的意义,不仅让Keytruda成为了全球首个广谱抗癌药,更重要的是将精准治疗和免疫治疗结合在了一起,对于癌症患者的治疗和药物的研发方向均具有指导意义。

对于将要尝试Keytruda治疗的各种实体瘤患者而言,务必要在用药前进行MSI/dMMR的检测,以预测治疗获益。

 

参考资料:

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm

Nat Med. 2016 Nov;22(11):1342-1350.

Keytruda获批治疗MSI-H/dMMR的所有实体瘤:首个基于基因背景的Biomarker而非发生部位的癌症疗法

 

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