MSI(微卫星不稳定)作为FDA批准的首个泛癌种免疫检查点抑制剂疗效预测分子标记物，临床上最广泛的应用是辅助结直肠癌患者选择治疗手段。MSI-H的Ⅱ期结直肠癌预后较好，且不能从5-FU辅助化疗获益，MSI-H的转移性结直肠癌对PD-1免疫治疗表现出高缓解率。其次是应用于结直肠癌患者中 Lynch综合征的筛查。研究显示，约15％的结直肠癌中存在MSI特征，其中约20％(总体结直肠癌的2％～5％)是林奇综合征(Lynch syndrome)。


 
Lynch综合征又称遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)，主要由碱基错配修复系统(MMR)的四个基因MSH2、 MLH1、 MSH6和PMS2发生胚系突变导致，具有较高的癌症发生倾向。Lynch综合征患者可同时或异时发生多种肿瘤，以子宫内膜和结肠部位最为常见，其家族成员亦多见结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等肿瘤发生。继任何首发癌后，患者10年内发生第二种癌的风险为25%，15年内达50%^[1]。90% 以上的Lynch综合征患者具有MSI特征。


子宫内膜癌作为最常见的女性肿瘤之一，每年有接近20万的新发病例，是致死率第三位的常见妇科恶性肿瘤(仅次于卵巢癌和宫颈癌)。子宫内膜癌中约5%为家族遗传性，其中多数与Lynch综合征相关(约占所有子宫内膜癌的2.3%^[2])，故称之为Lynch综合征相关子宫内膜癌。《2018子宫肿瘤NCCN临床实践指南》明确指出子宫内膜癌患者可以通过MSI检测来筛查Lynch综合征。

 Lynch综合征相关子宫内膜癌和结直肠癌有所不同 

 
Lynch综合征女性患者一生中子宫内膜癌的发病风险接近甚至高于结肠癌，达40%-60%(结肠癌为43%-54%)。分析Lynch综合征相关子宫内膜癌和结直肠癌中4种MMR基因的突变情况，发现突变率略有不同。虽然两者都以MSH2和MLH1突变占多数，但Lynch综合征相关子宫内膜癌MSH2及MSH6的突变比例高于结直肠癌，尤其MSH6突变时更倾向发生子宫内膜癌。


 
癌症基因组图谱研究网络(TCGA)对373例子宫内膜癌患者病例进行了系统的基因组学和蛋白组学分析，其中包括低级别、高级别子宫内膜腺癌以及浆液性癌。根据基因组数据，将子宫内膜癌分为下图中的四种亚型：


POLE突变型：超突变型，预后最好；
微卫星不稳定型(MSI)：高突变型；
低拷贝型(CN-low)：子宫内膜样癌；
高拷贝型(CN-high)：主要为高度恶性浆液性癌，预后最差。

大量研究表明，PD-1/PD-L1阻断治疗是极具潜力的子宫内膜癌免疫治疗方法，子宫内膜癌中的POLE突变型和MSI高突变型具有肿瘤突变负荷较高的特征，可能是PD-1/PD-L1阻断治疗的获益人群。该分子分型为子宫内膜癌个体化免疫治疗提供了新的临床治疗策略。

意义：

• 识别Lynch综合征相关子宫内膜癌意义重大，该人群同时或异时发生多种癌的风险高，及早发现此类患者可有效降低患者及家族的癌症发生风险；
• 对于化疗治疗进展的子宫内膜癌病例，MSI-H的患者可用Pembolizumab(派姆单抗)免疫治疗。

指南推荐

· NCCN指南推荐，对于复发的子宫内膜癌进行MSI-H/dMMR检测；

· Pembolizumab适用于治疗具有MSI-H/dMMR、化疗后进展的子宫内膜癌患者；

· 通过检测MSI筛查Lynch综合征。

总结：

随着MSI在子宫内膜癌中研究的深入，MSI检测在子宫内膜癌的临床实践愈发得到重视，临床应用也日渐广泛。阅微基因是国内最早提供MSI检测试剂盒及服务的企业，已与全国多家三甲医院合作，在MSI检测上有着丰富的临床经验与大量的验证数据。

参考文献：
[1]Garg，K.，et al. (2009). Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) and endometrial carcinoma[J]. J Clin Pathol. DOI:10.1136/jcp.2009.064949

[2]Ryan，P.，et al. (2012). Comparison of clinical schemas and morphologic features in predicting Lynch syndrome in mutation positive patients with endometrial cancer encountered in the context of familial gastrointestinal cancer registries. Cancer. DOI:10.1002/cncr.26323