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专家采访

药物基因检测如何切合临床实践?试试CPIC指南吧!

【2019-03-28】

       进入精准医疗时代,临床给药也要走向精准化,采用个体化的剂量给药,才能最大程度地避免严重的毒副作用。然而,大阅哥从与众多临床客户的交流中得知,临床医生往往不敢轻易采用相关基因检测的结果。毕竟,用药基因检测好像并没有类似于肿瘤领域中CSCO、NCCN这样的权威指南,那如何将检测结果应用于临床实践呢?


       莫慌莫慌,实际上药物基因组学在近十年取得了长远的发展,相关研究证据也越来越充分。在这样的背景下,一个国际性的学术联盟也应运而生,它就是——临床药物基因组学实施联盟(CPIC, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium)。CPIC致力于连接基因检测和临床实践,促进检测与用药的实践结合。


今天,跟大阅哥一起来了解一下CPIC指南,看看它如何指导临床工作!


       大阅哥选取的是关于氟尿嘧啶药物与DPYD基因型关联的指导指南[1]。先简单介绍下,氟尿嘧啶药物,如5-FU或其前体药物,是重要的肿瘤化疗药物。由于氟尿嘧啶药物对正常细胞也有毒性,治疗窗口较窄,因此维持正常的血药浓度是很重要的。二氢嘧啶脱氢酶(DPD,由DPYD基因编码)是氟尿嘧啶药物代谢的限速酶,如果该酶活性降低,则造成氟尿嘧啶药物代谢降速,血药浓度过高,可能引发严重的毒副反应。目前,已知部分DPYD基因突变会影响DPD产物的活性,造成DPD功能缺陷,甚至完全丧失功能。对携带这类突变的人群,使用常规量的氟尿嘧啶药物时很可能出现血药浓度过高,引发严重甚至致命性的毒副反应。


       CPIC组织专家对已有的针对氟尿嘧啶与DPYD关联的研究进行了系统性文献回顾,并针对5-氟尿嘧啶及卡培他滨给出了用药建议。

 

       专家首先通过文献回顾的方式定义了DPYD各个基因型的“活性得分”。活性得分是指:

       · 将野生型DPYD基因对应的酶活定义为1;
       · 功能完全丧失的定义为0;
       · 功能缺陷,但仍能表现出一定酶活的定义为0.5


       几种研究充分、证据明确的DPYD等位基因得分情况如下:


表 1 研究证据较为充分的DPYD 突变打分表



       接着,根据上述等位基因的不同组合,他们给出了可能的DPYD基因型以及所对应的表型(代谢性),结果见表2:


表 2 DYPD 基因型与可能表型的关联表



       最后,根据得到的不同代谢型,给出了临床用药建议,结果见表3:


表 3 根据DPD表型的氟尿嘧啶类药物a推荐剂量


指南亮点:


1. 系统性文献回顾,国际专家把关,确保指南的专业和准确;


2. 根据研究进展及时更新。目前已发布了两次修订版,及一次小规模更新,确保信息的时效性;


3. CPIC指南一贯采用“活性得分”评价体系,通过简单的计算即可得出基因型对应的表型,清晰明了。更多的基因型对应活性得分见CPIC官网[2],但请注意其对应的证据级别。

 

       如果各位看官对药物基因组学有兴趣,也欢迎各位加入CPIC组织,为药物基因组学的进步和推广做出自己的贡献!目前,来自中国的成员有中南大学及北大第一医院的几位专家,但总体人数还是较少。大阅哥期待能看到更多的中国面孔,发出中国声音,在指南中加入中国贡献,让指南能够覆盖中国人群的基因型频率特征,更好地指导中国临床实践。



为了更及时获得指南信息,更好地与专家群体互动,大阅哥已经派人在CPIC中驻扎啦!

大阅哥也在根据指南完善自己的服务与产品,力争实现检测与临床实践的结合,确保检测“切实有用”,杜绝过度检测与无临床指导意义的检测。目前,我们已经据此开发了多项产品和服务,涵盖抗心血管病药物、抗精神病药物、化疗药物等,也欢迎感兴趣的朋友与大阅哥深入交流噢!


参考文献:

1. Amstutz, Ursula, et al. (2018)Clinical pharmacogenetics implementation consortium (CPIC) guideline for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing: 2017 update. Clinical Pharmacology & Therapeutics. DOI:10.1002/cpt.911

2. https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/

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