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专家采访

为什么推荐子宫内膜癌患者进行MSI检测

【2018-11-06】
MSI(微卫星不稳定)作为FDA批准的首个泛癌种免疫检查点抑制剂疗效预测分子标记物,临床上最广泛的应用是辅助结直肠癌患者选择治疗手段。MSI-H的Ⅱ期结直肠癌预后较好,且不能从5-FU辅助化疗获益,MSI-H的转移性结直肠癌对PD-1免疫治疗表现出高缓解率。其次是应用于结直肠癌患者中 Lynch综合征的筛查。研究显示,约15%的结直肠癌中存在MSI特征,其中约20%(总体结直肠癌的2%~5%)是林奇综合征(Lynch syndrome)。

想了解MSI与免疫治疗请点击→《如何判断PD-1/PD-L1抗体是否有效?》

 什么是Lynch综合征 
 
Lynch综合征又称遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC),主要由碱基错配修复系统(MMR)的四个基因MSH2、 MLH1、 MSH6和PMS2发生胚系突变导致,具有较高的癌症发生倾向。Lynch综合征患者可同时或异时发生多种肿瘤,以子宫内膜和结肠部位最为常见,其家族成员亦多见结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等肿瘤发生。继任何首发癌后,患者10年内发生第二种癌的风险为25%,15年内达50%[1]。90% 以上的Lynch综合征患者具有MSI特征。

 Lynch综合征相关子宫内膜癌 

子宫内膜癌作为最常见的女性肿瘤之一,每年有接近20万的新发病例,是致死率第三位的常见妇科恶性肿瘤(仅次于卵巢癌和宫颈癌)。子宫内膜癌中约5%为家族遗传性,其中多数与Lynch综合征相关(约占所有子宫内膜癌的2.3%[2]),故称之为Lynch综合征相关子宫内膜癌。《2018子宫肿瘤NCCN临床实践指南》明确指出子宫内膜癌患者可以通过MSI检测来筛查Lynch综合征。

 Lynch综合征相关子宫内膜癌和结直肠癌有所不同 
 
Lynch综合征女性患者一生中子宫内膜癌的发病风险接近甚至高于结肠癌,达40%-60%(结肠癌为43%-54%)。分析Lynch综合征相关子宫内膜癌和结直肠癌中4种MMR基因的突变情况,发现突变率略有不同。虽然两者都以MSH2和MLH1突变占多数,但Lynch综合征相关子宫内膜癌MSH2及MSH6的突变比例高于结直肠癌,尤其MSH6突变时更倾向发生子宫内膜癌。


 子宫内膜癌的分子分型与免疫治疗 
 
癌症基因组图谱研究网络(TCGA)对373例子宫内膜癌患者病例进行了系统的基因组学和蛋白组学分析,其中包括低级别、高级别子宫内膜腺癌以及浆液性癌。根据基因组数据,将子宫内膜癌分为下图中的四种亚型:


POLE突变型:超突变型,预后最好;
微卫星不稳定型(MSI):高突变型;
低拷贝型(CN-low):子宫内膜样癌;
高拷贝型(CN-high):主要为高度恶性浆液性癌,预后最差。

大量研究表明,PD-1/PD-L1阻断治疗是极具潜力的子宫内膜癌免疫治疗方法,子宫内膜癌中的POLE突变型和MSI高突变型具有肿瘤突变负荷较高的特征,可能是PD-1/PD-L1阻断治疗的获益人群。该分子分型为子宫内膜癌个体化免疫治疗提供了新的临床治疗策略。

 子宫内膜癌中MSI检测的意义及指南推荐 

意义:

  • 识别Lynch综合征相关子宫内膜癌意义重大,该人群同时或异时发生多种癌的风险高,及早发现此类患者可有效降低患者及家族的癌症发生风险;
  • 对于化疗治疗进展的子宫内膜癌病例,MSI-H的患者可用Pembolizumab(派姆单抗)免疫治疗。



指南推荐

· NCCN指南推荐,对于复发的子宫内膜癌进行MSI-H/dMMR检测;

· Pembolizumab适用于治疗具有MSI-H/dMMR、化疗后进展的子宫内膜癌患者;

· 通过检测MSI筛查Lynch综合征。

总结:


随着MSI在子宫内膜癌中研究的深入,MSI检测在子宫内膜癌的临床实践愈发得到重视,临床应用也日渐广泛。阅微基因是国内最早提供MSI检测试剂盒及服务的企业,已与全国多家三甲医院合作,在MSI检测上有着丰富的临床经验与大量的验证数据。

参考文献:
[1]Garg,K.,et al. (2009). Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) and endometrial carcinoma[J]. J Clin Pathol. DOI:10.1136/jcp.2009.064949

[2]Ryan,P.,et al. (2012). Comparison of clinical schemas and morphologic features in predicting Lynch syndrome in mutation positive patients with endometrial cancer encountered in the context of familial gastrointestinal cancer registries. Cancer. DOI:10.1002/cncr.26323