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肿瘤会遗传吗?这种会的

【2019-08-22】
       常听说,很多肿瘤患者的家庭成员也患有肿瘤。为什么有些肿瘤具有家族聚集性?肿瘤会不会遗传?
       其实遗传下来的不是肿瘤本身,而是肿瘤相关风险基因。一旦明确携带肿瘤易感基因,个体的患癌风险就会大大提升。多数遗传性肿瘤综合征遵循孟德尔常染色体显性遗传规律,有50%的概率会遗传给下一代,增加子女患癌风险。遗传性肿瘤综合征占所有恶性肿瘤的约5~10%,Lynch综合征便是最常见的遗传性肿瘤综合征之一。

   Lynch综合征的致病原因及遗传特征  
       Lynch综合征是由于DNA错配修复(MMR)基因发生种系突变所致,突变通常发生在MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM基因中。MMR基因突变导致错配修复功能下降或丧失,使细胞在增殖过程中的DNA错配不能修复,随着异常细胞继续分裂,累积的错误可导致不受控制的细胞生长,甚至发展为癌症。
       这些突变基因呈常染色体显性遗传,可遗传给下一代。每个人都有两个分别来自父母双方的与Lynch相关的基因拷贝,当遗传了一个等位基因突变时,其仍有一个正常的拷贝,癌症风险增加;只有当第二次突变影响到正常工作的基因拷贝时,癌症就会发生。第二种突变不会出现在全身,只会出现在癌症组织中。
       据估计,每300人中就有1个为Lynch综合征相关的基因突变的携带者。数据显示,Lynch综合征患者其一生中发生多种类型癌症风险增加,特别是结直肠癌、女性子宫内膜癌与卵巢癌,约3~5%的结直肠癌病例和2~3%的子宫内膜癌病例被认为是由Lynch综合征引起。
       罹患癌症的种类和风险程度取决于突变的基因,具体如下:




  Lynch综合征的筛查诊断流程  

       Lynch综合征可以在阿姆斯特丹II或者修订的Bethesda指南的基础上进行筛查,并在基因水平上进行诊断。
2004年NCI修订的Bethesda标准是目前Lynch综合征最重要的临床筛查标准,具体内容如下:
1. 50岁以下的结直肠癌患者;
2. 任何年龄诊断的同时和异时性多原发CRC及HNPCC相关肿瘤(包括CRC、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、输尿管及肾盂癌、胆管癌、脑肿瘤、皮脂腺瘤和角化棘皮瘤);
3. 60岁以下MSI-H CRC、组织学诊断发现有肿瘤浸润淋巴细胞、Crohn's病样淋巴细胞增生、黏液癌/印戒细胞癌或髓样癌;
4. 1个或1个以上一级亲属发生HNPCC相关肿瘤且有一个肿瘤发生于50岁前;
5. 任何年龄2个或2个以上一级或二级亲属发生HNPCC相关肿瘤。
       只要患者符合该标准中的任意一条, 就应进行MSI检查和错配修复蛋白的免疫组织化学分析。
       Lynch综合征的定义仍在不断发展,即使修订后的Bethesda指南与家族史不完全匹配,一个人仍可能患有Lynch综合征。NCCN指南建议所有的结直肠癌病人都行MMR或MSI筛查。


Lynch综合征筛查流程图

       在这里要提一种Lynch样综合征:是指具有MSI-H,IHC显示MMR蛋白缺失(在没有MLH1甲基化的情况下),但是胚系检测未见MMR基因突变的病例,约占临床怀疑Lynch综合征的60~70%。这类患者发病年龄略高,多位于右半结肠,肠癌及肠外肿瘤发生率均低于经典林奇。文献中对于lynch样综合征有许多不同解释,可能由于目前技术尚未能检测出MMR基因的某些胚系突变,例如在内含子序列或启动子序列的突变;其次还有的认为除了MMR胚系突变外还存在其他机制,同样导致MMR基因失活。这部分病例多存在体细胞MMR双等位基因突变。
       MLH1蛋白缺失后应检测BRAF V600E突变或MLH1甲基化。BRAF V600E突变基本可以排除Lynch综合征。新版NCCN指南指出约1%的MLH1缺失的lynch综合征患者伴随BRAFV600E突变。

  Lynch综合征的三大检测平台  
IHC检测MMR蛋白
       多用于指导蛋白截断或降解的突变,进而导致该蛋白不表达情况下的筛查;而蛋白抗原性仍存在、全长转录却无功能的点突变,用IHC检测可能产生假的正常表现。由于IHC检测MMR存在一定的假阴性率,建议IHC及MSI联合检测,减少漏诊率。
PCR-毛细管电泳检测MSI状态
       患有Lynch综合征的个体中约90%至95%是MSI-H。然而,由于约5%~10%的Lynch综合征肿瘤未表现出不稳定,因此MSI-H阴性不能完全排除Lynch的诊断可能性。对于临床高度怀疑Lynch综合征的患者,无论MSI结果如何,都应进行MMR基因检测。
NGS平台检测胚系MMR基因
       Lynch综合征可以通过检测血液MMR基因突变进行确诊,目前检测MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM基因,医学界正在进行研究以确定与Lynch综合征相关的其他基因。NGS检测应当包括点突变,基因缺失和重排。

       目前,NCCN已经针对常见的遗传性肿瘤如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌提出了相关的风险评估与管理指南,对于家族中有肿瘤病史的人群来说尤为重要。目前可以通过分析个人患病史、家族史、生活习惯等信息,辅以诸如肿瘤微卫星不稳定性(MSI)、BRCA等基因检测技术,帮助高危人群了解自身患癌风险,正确认识肿瘤危险因素,以达到降低患癌风险的目的。

参考文献
1.Rahner N,et al .(2008). Hereditary cancer syndromes. Dtsch Arztebl Int.  DOI:10.3238/arztebl.2008.0706
2.陈红锦, et al. (2012).遗传性非息肉病性结直肠癌临床分子诊断的研究进展[J]. 世界华人消化杂志.
3.石雪迎, et al.(2015).系统筛查微卫星不稳定性结直肠癌的意义和策略[J]. 中华病理学杂志. DOI:10.3760/cma.j.jssn.0529-5807.2015.01.003
4.结直肠癌 NCCN Guidelines (2019)
5.结直肠癌遗传/家族高风险评估:NCCN临床实践指南
6.Stoffel E M , et al. (2015).Hereditary Colorectal Cancer Syndromes: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement of the Familial Risk-Colorectal Cancer: European Society for Medical Oncology Clinical Practice Guidelines[J]. Journal of Clinical Oncology
7.Carethers JM, et al.( 2015). Lynch syndrome and Lynch syndrome mimics: The growing complex landscape of hereditary colon cancer. World J Gastroenterol. DOI:10.3748/wjg.v21.i31.9253
8.Carethers JM.(2014).Differentiating Lynch-like from Lynch syndrome. Gastroenterology. DOI:10.1053/j.gastro.2014.01.041
9.Wang HL,  et al.(2017).Practical Immunohistochemistry in Neoplastic Pathology of the Gastrointestinal Tract, Liver, Biliary Tract, and Pancreas[J].Archives of pathology & laboratory medicine. DOI:10.5858/arpa.2016-0489-RA

10.Win AK, et al. (2017).Prevalence and Penetrance of Major Genes and Polygenes for Colorectal Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev .DOI:10.1158/1055-9965.EPI-16-0693


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