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专家采访

SMA(脊髓性肌萎缩症)携带者产前筛查之路还有多长?

【2021-01-14】
一个家系
        近日,阅微基因在研发过程中发现了一个SMA家系——患儿母亲再次怀孕,进行遗传咨询时确诊,后为其做家系筛查,发现其家族中至少7人为SMA携带者。
        对于SMA你可能了解不多,但是由于SMA的高携带率,携带者可能就在你我的身边。

一个多世纪的研究
        脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉病,特征为脊髓前角运动神经元丢失,导致肌无力和肌萎缩。SMA的人群携带率约为1/50,一旦两位携带者婚育,每一胎都有1/4的概率生出SMA患儿。
        关于SMA的报道最早始于19世纪90年代初,Werdnig和Hoffman首次报道了SMA疾病。一个世纪后,1991年依据运动水平和发病年龄SMA被正式分为3种类型,随后的修改增加了4型和0型。1995年Melki 团队的研究发现,95%的SMA病例是由5q13染色体上SMN1基因的纯合缺失引起,另5%由SMN1复合杂合缺失所致。日前我国出台了第一个“脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识”,引领和规范SMA的遗传学诊断和应用。


不同类型SMA的临床特点-阅微基因

不同类型SMA的临床特点

        SMA的不同临床表型,主要由于SMN2基因的修饰作用。SMN2与SMN1基因高度同源,SMN2由于外显子c.840C>T的碱基差异,只生成约10%的全长SMN蛋白。因此,SMN2拷贝数的多少影响了疾病的预后。

SMA研究进展时间线-阅微基因
SMA研究进展时间线

一系列天价治疗药物
        SMA分子靶标的确立,开启了基因检测确诊SMA的大门,同时也开始了SMA动物模型的建立和提高SMN蛋白水平的靶向治疗方法的开发。目前已有3款获得FDA批准的药物,仍有系列药物在临床实验中。

已获批上市的SMA治疗药物-阅微基因
已获批上市的SMA治疗药物

一个关乎宝宝一生的首次选择
        通过上面的描述,我们可以真切的感受到,SMA具有携带率高、疾病严重、致病机理明确、治疗费用昂贵的特点,所以通过SMA产前筛查及产前诊断,避免SMA患儿的出生才是最行之有效的办法。
 筛查现状 
■ 2006年台湾地区开始推广SMA普筛,如今基本进入全民普筛阶段。
■ 2008年ACMG(美国医学遗传学与基因组学会)建议:对SMA进行泛族裔筛查,即不分区域、种族、对所有育龄人群实施无差别SMN1携带者筛查。
■ 2017年 ACOG(美国妇产科医师协会)建议对所有计划妊娠或已经妊娠者进行SMA筛查。
■ 2018年FAC(美国联邦咨询委员会)建议对所有新生儿进行SMA筛查。

 检测技术 
        由于SMN1 和 SMN2 基因高度同源,检测需要有良好的特异性,使 SMN1 检测信号不受 SMN2 影响。当前已有的对SMN1 拷贝数检测的方法主要有MLPA、qPCR和多重荧光pcr-毛细管电泳法。MLPA可以有效对SMN1拷贝数进行检测,但是操作复杂、成本高。基于qPCR的检测方法,采用相对定量,对携带者区分具有一定难度,对实际质量、检测条件控制等要求高。


        阅微基因与中国人民解放军第六医学中心基于CE平台合作开发的SMA检测试剂(科研用),采用多重荧光PCR-毛细管电泳技术,通过扩增与目的基因高度同源的内参基因,依据目的基因与内参基因的峰高比准确定量SMN1/2的拷贝数,有效区分正常人、携带者以及患者。此外,该体系还包括中国人群及OMIM数据库中高频的致病性SNPs位点,以及“2+0”型相关点突变。

        该试剂对一万多例新生儿筛查的真实世界研究,结果显示CE方法成功检出了98.3%的样本,中国人群携带率约为1.73%,与文献报道一致。另,检测试剂与多重连接探针扩增(MLPA)方法做过一致性验证,发现二者对SMN1/2的拷贝数检测结果具有100%一致性。


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