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浅谈单基因遗传病患者或家庭的优生优育

【2016-04-13】


朱海燕博士,小编Dr.Cao的校友,也是多年的朋友,目前在海军总医院妇产科产前诊断中心工作。小编很多神经系统遗传疾病家庭(比如:家族性淀粉样周围神经病(FAP),亨廷顿舞蹈病(HD),脊髓小脑性共济失调(SCA)等)的产前诊断就是在朱博士的帮助下完成的。“聊聊神经遗传吧”特地邀请朱博士来谈一谈单基因遗传病患者或家庭的优生优育。



伴随经济文化生活水平的提高,每一个家庭对后代的优生优育也越来越重视,希望生育健康聪明的宝宝。而遗传学的飞速发展,尤其是分子遗传学检测技术手段的迅猛发展,正使得遗传病患者或家庭的优生优育具备了可靠的技术保障。

我们常说的优生优育,对于没有特殊疾病家族史的普通孕妇群体,孕前常规进行甲状腺功能、感染(TORCH)等指标的筛查,适量补充叶酸或复合维生素。妊娠后,根据孕期的进展,进行常规的筛查(超声和唐氏筛查),对筛选出的高风险孕妇进行进一步的诊断。那么,遗传病患者或家庭的优生优育相对比较特殊,这是我们要讨论的重点

我们先科普一下遗传疾病的相关知识。

首先,要了解一下什么是遗传病

有些家长或夫妻到咨询门诊,心情都比较郁闷,经常会问,我们家里人都健康,怎么会有遗传病。我会打比方告诉他们,就像心脏出了问题是心脏病,肝脏有问题是肝病,如果是遗传物质出现异常而导致的疾病(导致异常的临床表现),就是遗传病了。

遗传病的种类比较多,简单的说分为染色体病和基因病,前者包括染色体的数目和结构异常,后者又包括单基因病、多基因病、线粒体基因病。染色体病中最常见、也是大家比较熟悉的是21-三体,唐氏综合征。我们今天主要谈谈有关单基因病的问题。

其次,还要说说什么是基因?基因是遗传的物质基础,是具有遗传学效应的DNA片段,是控制生物性状的基本遗传单位。

基因通过复制把遗传信息传递给下一代,使后代出现与亲代相似的性状。人类大约有三万个基因,储存着生命孕育、生长、凋亡过程的全部信息,通过复制、表达、修复,完成生命繁衍、细胞分裂和蛋白质合成等重要生理过程。可以说生物体的生、长、病、老、死等一切生命现象都与基因有关,也是决定人体健康的内在因素。基因位于染色体上,位于同源染色体(分别来自父母的一对染色体,共23对)上相同位置的一对基因叫做等位基因。

那么单基因病,就是指一对等位基因中的一个或两个同时发生突变,就会导致疾病。


再次,要知道有哪些遗传方式?

由于染色体有常染色体和性染色体之分,基因也有显性基因与隐性基因之别,因此位于不同染色体上的致病基因,其遗传方式是不同的。按照遗传方式,单基因病中又可分为以下几类:

① 常染色体显性(AD)遗传病,发病与性别无关,即男女都可以患病,如果亲代患病,后代发病概率为50%。常见的如软骨发育不全、成骨不全、马凡氏综合征、亨廷顿舞蹈症、常染色体显性遗传性脊髓小脑共济失调、神经纤维瘤等。但很多生育这类患儿的家长自身健康,则多是由于基因新发突变导致的。

②常染色体隐性遗传病(AR),发病与性别无关,男女均可患病,通常生育患儿的夫妻均健康,但均为致病基因突变的携带者,再次生育的发病风险为25%;如果亲代之一患病,另一方正常,后代不会发病,但都会遗传致病基因,成为致病突变的携带者。常见的如白化病、地中海贫血、苯丙酮尿症、某些神经性耳聋等;

③X连锁显性(XD)遗传病,虽然致病基因在X染色体上,仍然是男女均可能发病,但男性症状会更重,甚至不能存活,如Rett综合征、抗维生素D缺乏病等;

④X连锁隐性(XR)遗传病,通常是男性患病,女性可能是携带者,但通常不会患病。如色盲、假性肥大型进行性肌营养不良(DMD)、X-连锁隐性遗传鱼鳞病、X-连锁隐性遗传脊柱骨骺发育不良、血友病等;

⑤Y-连锁遗传病,比较少见,如耳廓长毛症等。


最后,要清楚哪些家庭具有遗传病发生风险? 具有遗传病发生风险的家庭大致分为以下几类:

① 有些是健康的夫妻,生育了具有某种遗传疾病的患儿;

② 夫妻之一为某遗传病患者,可以是已经出现症状,或目前健康,症状尚未表现出来;

③ 夫妻均健康,家族中有其他成员(父母、兄弟姐妹、表亲、堂亲等待)具有某种遗传病,自己可能为致病基因的携带者。这些家庭或成员在生育下一代时,可能存在发病的风险,为了避免这种风险,这些家庭或成员需要进行科学的遗传咨询,通过准确的遗传学检测,评估和了解下一代的发病风险,减少出生缺陷的发生,避免家庭的不幸。


基本概念简单介绍完了,接下来,我们进入正题,来谈谈单基因遗传病家庭的优生优育问题。这个过程是遗传咨询、基因诊断、再咨询商谈的教育和学习的过程。

第一,临床诊断和遗传咨询

要明确患者(或患儿)的临床诊断,确诊所患疾病类型,简单地说就是弄清楚具体得了哪一种基因病,并明确遗传方式。因为很多遗传病,同样的临床表现,却是由不同的基因突变引起的。例如,肌营养不良、肌萎缩等是一大类疾病,临床比较常见的是X连锁的隐性遗传的DMD,还有一些是常染色体显性遗传的,也可以是常染色体隐性遗传的。这个工作需要交给专业的专科医生或遗传科医生来进行。


第二,基因诊断

明确疾病诊断后,由专业遗传病(分子遗传学)检测科室或机构,对相应的致病基因进行突变分析,找到患者或患儿致病突变。

对于常染色体隐性遗传病,如果检测到患儿的可疑致病突变,需要进一步检测父母是否携带该致病突变,进行家系验证,更有助于明确检测到突变的致病性。有些家长经常会问,我没有问题,不需要检查;甚至有些夫妻第一次来咨询的时候已经怀孕了,说我生过一个怀疑某种疾病的孩子(没有基因诊断),我只要检查肚子里的孩子是否会患病。

这样的想法是不科学的,要配合医生进行基因诊断,才有可能把将来的风险降到最低。当然实际咨询过程中,会遇到很多种情况,有些夫妻来咨询时患儿已经夭折,也没有留下任何可以检测的标本,这无疑增加了确定致病突变的难度。只有明确了基因的致病突变,才能以其为依据,为下一胎进行产前诊断。

对于常染色体显性遗传病,如果是生育了患儿,如软骨发育不全,多数情况下,父母表型正常,孩子的突变是在精子或卵子形成过程中,基因发生了突变而导致的;如果夫妻之一是这类患者,那么生育患儿的风险为50%。还有一大类常染色体显性遗传病,儿童或青少年期并不表现出异常,成年后,20岁、30岁甚至是40岁才发病,询问家族史,往往可以了解到,双亲中可能有一人就是在某个年龄发病了,比较常见的有亨廷顿舞蹈症、遗传性脊髓小脑共济失调等。患者的后代,存在50%发病风险,建议患者的后代(未发病)在准备生育前,进行基因诊断,了解自己是否遗传了亲代的致病突变一方面尽早采取预防措施,延缓疾病的发生(虽然比较困难),做好思想准备,另一方面为生育下一代进行产前诊断做好准备。


第三,产前诊断

明确了家族中患者的致病突变,在妊娠后,可以在妊娠早期或中期采集绒毛或羊水细胞,进行相应致病基因的检测(为了保证检测的结果,羊水穿刺的时间最好在18到24周进行,总费用一般在4000元左右)。如果胎儿遗传了相同的致病基因,医生需要对夫妻说明其出生后发病的可能性,对于严重致畸、致残、致愚的疾病,家长可能会选择终止妊娠。如果没有遗传致病基因,则可以继续妊娠。

针对某种疾病进行的产前基因诊断,并不能排除胎儿后续是否会出现其他畸形,其他无关的基因是否会发生突变,而导致其他疾病,不能保证这个孩子将来一定是健康的,只能判断是否会发生与已有的患者相同的疾病。


第四,胚胎植入前遗传学诊断(PGD)

有些家庭很幸运,进行了一次产前诊断,就获得了健康的后代,而有些家庭则没有那么幸运,经历了1次、2次、甚至3次的异常的产前诊断,反复的终止妊娠造成了身心的伤害和恐惧。PGD技术是在常规IVF-ET(体外受精加胚胎移植)的技术基础上进行的,精子与卵子在体外受精,发育到囊胚期,取3-5个细胞出来(以前的习惯培养到第3天,即8细胞卵裂期,取1个细胞出来,目前多是培养到第5天囊胚期,取3-5个细胞,占所有细胞的比例更小,更安全,获取的检材更多,利于检测成功),进行基因扩增并检测,经过检测,如果不含有相应的致病突变,这个囊胚在合适的时机,解冻后即可进行宫内移植,如果含有致病突变,则放弃移植。当然检测进行的过程中,这个囊胚是需要冷冻起来的。

这个技术的优点是可以避免终止妊娠带来的痛苦,目前在染色体异常携带者家庭应用的较多且更成熟,PGD对于单基因病的应用,相对较少。由于可用于检测的胚胎细胞数量有限,需要对其先进行全基因组扩增,然后进行目的基因的突变检测、基因分型,这个过程需要“高保真”,实验的整个流程都需要严格的质量控制,防止假阳性或假阴性结果的出现。

为了避免假阴性检测结果胚胎的植入,或验证PGD是否正确,在获得妊娠后,孕中期都需要采集羊水进行产前诊断。PGD的费用相对于常规的产前诊断而言,费用相对高出很多,而且并不能保证进行一次检测,就能够遇到“正常的”胚胎,即便是有可移植的胚胎,也很难保证100%成功妊娠,还取决于很多因素。(PGD的费用比较昂贵,基础费用3-4万,每1个胚胎的核型+基因检测差不多1万元,通常做起来是6-10个胚胎,而且不一定成功)。

实施PGD之前,家庭需要进行科学咨询、评估。


谈了这么多,除了想告诉这些家庭基因病的诊断流程和优生优育,还想说说遗传病的治疗。目前,有少数的遗传病是可以获得有效治疗的,大多数只能进行临床效果有限的对症治疗,基因治疗目前还没有获得突破性进展,距离在临床实际应用还有相当距离。有些家长很不幸生了有遗传病的孩子,为了给孩子治病,走过很多城市的很多医院,都没有找到有效的治疗方法,甚至都没有获得明确的诊断。由于惧怕再生育患儿而不敢尝试怀孕,直到孩子很大了,或病情非常严重甚至夭折,看不到任何好转的希望,才来咨询优生的问题,其实已经错过了相对好的生育年龄。

想告诉这些家庭,应该尽快明确患儿的疾病,充分了解风险后,建议考虑早一些生育,健康宝宝的到来,才会给家庭带来希望和幸福。

最后,衷心希望每一个家庭都健康、幸福!


编者按
其实,有心去准备这个帖子已经很久了,因工作繁忙所以拖了一段时间,当朱博士把初稿给我的时候,我还是决定第一时间把帖子发出来,希望尽可能地能帮到更多的家庭。
有一些遗传疾病是有药物治疗的,而且效果很好,比如多巴反应性肌张力障碍,核黄素反应性脂质沉积症,肝豆状核变性,发作性运动诱发性运动障碍等等,临床医生如果能第一时间明确诊断,给予相应的治疗,确实可以帮助患者去除疾病痛苦,走出绝望。这时候医生往往很有成就感。而更多的时候,医生面对的是那些有严重遗传疾病的患者和家族,那是的心情是压抑的,因为目前尚无太多的有效治疗手段,能做的就是帮助这些家庭中育龄期的成员拥有一个健康的宝宝。对于许多遗传疾病的家庭或者家族来说:“一个健康孩子的诞生,可以为整个家族带来了信心、希望和未来”。
就在上周二的专家门诊,小编Dr.Cao接诊了一位脊髓小脑性共济失调(SCA)的男性患者,上海人,今年刚好60岁,起病已经6,7年了,父亲和哥哥都有症状,均已去世。他和哥哥分别有一个女儿。女儿们也都已经结婚生子了,两个小孩今年分别是2岁和3岁。画完家系图时,习惯性地问了几个问题:得病后看过医生没有? 有没有做过基因检测?女儿们有没有做过产前诊断? 患者的回答是让我感到心痛,无奈,但却不陌生。他说,起病后,也就是6年前,曾经在上海某医院的神经内科看过,医生说你这种病遗传的,没有好方法治疗,回去吧,以后不要到处看了。之后,这些年他也就没有再出来看过病,他不知道什么叫基因检测,也不知道什么是产前诊断,这次出来看病是因为症状加重了,看看有没有什么新的药物可以控制。其实,小编每年都会遇到好多个这样的例子,医生没有履行告知的义务。我想,最主要的根源还在于许多医生对遗传疾病的认识是远远不够的。这个病又治不好,检测出来又有什么意义? 经常会听到许多临床医生会讲这句话,而且会加上一句,我的临床诊断没问题的,一看就知道这是什么病。其实,遇到这样的患者,医生一个轻率的打发,就可能造成无法挽回的后果,让整个家庭雪上加霜。如果您不擅长,请积极地推荐患者去找专业对口的医生就诊。 
当前,精准医疗的概念很热很热,道路却很长很长。。。

文章出处:聊聊神经遗传吧
作者:朱海燕

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