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专家采访

母子鉴定发现罕见三体案例

【2018-04-28】


在如今,亲子鉴定已经是一项相对成熟的技术,成为一种常规化的检测。随着样本量的快速增加,特殊案例会不断地出现在法医科学家的工作当中。例如21三体问题、CNV、杂合性丢失及染色体结构变异等等,这些遗传变异对亲缘鉴定、家系排查等问题提出了新的挑战。面对这样的特殊样本,法医科学家要采取不同的技术来综合考量特殊基因型背后的原因,并据此调整工作方法。



近期我们的客户在使用Microreader™ 21 ID System进行母子鉴定时,就发现了孩子有两个STR位点分别出现峰高比1:2以及三峰的现象。进一步的研究分析表明,孩子为21三体,并且伴随罕见的部分同源非姐妹染色单体交换现象。具体表现为21号染色体上,一部分STR位点检测结果为三峰;其余STR位点检测结果为双峰,峰高比1:2。这一现象不符合典型21三体基因型。本案例于年初发表在Legal Medicine上。今天,大阅哥就来带大家回顾,了解下这一案例。




【一】


故事的开端并没有什么稀奇:

一位母亲带孩子来做亲子鉴定。工作人员按照常规流程采集血样,并使用MicroreaderTM 21 ID System进行STR分型。然而,孩子的STR分型结果却出人意料:Penta D基因型为9,10,13(母亲为9,13);D21S11基因型为29,35(母亲为32.2,35),峰高比1:2,见Fig. 1. 除去Penta D,孩子的其余20个STR均遗传母亲的一个等位基因;而除去Penta D及S21S11,两者的联合亲子指数为4,10,144。

亲子问题倒是解决了,可一个疑问却留给了我们:如何解释这两处特殊的STR基因型?这种基因型提示我们,孩子可能为21三体,但也有可能是特殊的两处拷贝数变异(CNV)。为了确认孩子的真实情况,科研人员进行了一系列的后续实验。




【二】


首先进行的是非整倍体的检测,使用阅微基因生产的染色体非整倍体检测试剂盒。该试剂盒包含21号染色体上的8个STR位点(LFG21, D21S2052, D21S1435, D21S1411, D21S1246, D21S11, Penta D and D21S1446)。在其中七个位点上(除D21S1446,结果见Fig. 2),孩子有三个位点显示为三峰,有四个位点显示为双峰峰高比1:2;而母亲基因型正常。检测的结果表明孩子的确为21三体患者,这解决了我们开始的疑惑。

 
核型分析的结果也直接展示了21号染色体有三个染色单体的事实,进一步支持了我们的判断。在全基因组SNP阵列分析中,结果同样显示了孩子为21三体患者。这些实验合起来,给了我们充分的信心下结论,在最初STR检测中发现的异常基因型源于孩子的21三体,而非拷贝数变异。

然而,STR分型的结果还带来了更多的问题:为什么有的位点是三峰,有的是双峰?这与典型的21三体基因型不相符。

一个直接的解释是:该21三体案例,还涉及了染色体结构的变异。



表 1 STR位点在基因组中的位置




【三】


研究人员注意到,“表现”不同的STR位点之间,存在某种空间位置关系,如表 1所展示。阴影部分的四个STR基因座,对应于上述只有两个峰的位点,位于21号染色体的“中部”;其余三峰位点,位于21号染色体的“两端”。由此,一个可能的猜想就是:母亲在减数分裂Ⅰ期发生了21号染色体上的部分同源非姐妹染色单体交换(约19181770 ~ 39499178区域),而后,在Ⅰ期又发生了不分离,因此,两条母亲21号染色体都遗传给了孩子(一条正常,一条发生部分交换)。在Fig. 3中,研究人员展示了这一变异过程。随后绘制的21号染色体杂合基因座比例图也证实了这一猜想。



与全基因组SNP阵列分析、核型分析对比,非整倍体检测有如下优势:


1.非整倍体检测基于STR分型技术,操作简便,实验周期短,成本低。

2.非整倍体检测可以提供额外的信息,如本案例中非典型三体基因型问题,这是传统核型无法检测到的问题。阅微基因生产的染色体非整倍体检测试剂盒呈现良好的峰型结果,并且直接提出了一个有趣的非典型21三体基因型问题,帮助研究者发现了本案例中特殊的21三体形成过程。




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Reference
1. Jiao H, Ren H, Yang Y, et al. Tri-allelic patterns of STRs and partially homologous non-sister chromatid crossover observed in a parentage test. Legal Medicine, 2018, 30: 34-37.

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