史上最贵药物Zolgensma获批，从根本上解决SMA
【2019-05-30】
导读：前不久，SMA治疗药物Spinraza注射液刚刚于美国和国内加速获批上市，美国售价超百万美元。近日，诺华宣布其最先进的基因疗法Zolgensma已获FDA批准于美国上市，五年总费用定价212.5万美元，折合人民币约1468.8万元，堪称史上最贵。新药的上市对患者及家庭来说或许是希望，但对于大多数人来说，相比于天价药物，产前筛查仍是最好的选择。关于Zolgensma的详细信息见正文。
2018年初，诺华以87亿美元收购了总部位于美国伊利诺斯州的AveXis，获得了其最先进的基因疗法Zolgensma®(onasemnogene abeparvoveci -xioi; AVXS-101)。同年12月，诺华宣布美国FDA已受理Zolgensma针对1型SMA的生物制剂许可申请(BLA)。
当地时间5月24日，诺华制药公司旗下AveXis宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准Zolgensma® (onasemnogene abeparvovecv-xioi) 用于治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症(SMA)患儿，患者存活运动神经元1 (SMN1)基因存在双等位基因突变，五年总费用定价212.5万美元，堪称史上最贵。
Zolgensma旨在通过提供人类SMN基因的功能副本，通过单次静脉注射(IV)持续的SMN蛋白表达来阻止疾病的进展，从而解决SMA的遗传根源。值得注意的是，Zolgensma是FDA批准的第一个也是唯一一个治疗SMA的基因疗法，包括那些诊断为未出现症状的患者。
诺华首席执行官Vas Narasimhan表示:“Zolgensma的批准证明了基因疗法在重塑脊髓性肌萎缩等危及生命的遗传病治疗方面可以产生革命性的影响。我们相信，Zolgensma可以为受这种毁灭性疾病影响的儿童和家庭创造一生的机会。”
AveXis总裁Dave Lennon表示:“我们感谢那些坚持不懈的研究人员、合作伙伴和家庭，他们参与了Zolgensma的临床试验，帮助我们实现了这一不可思议的里程碑。我们很自豪能将这种一次性的基因疗法带给患有SMA的儿童患者，并继续致力于推进Zolgensma背后的科学，以改造SMA以及其他罕见的基因疾病。”
脊髓性肌萎缩症(SMA)
脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种表现为肌肉消瘦的疾病，主要影响婴儿和儿童，且年龄越小致死率越高。该疾病发病率在1/8000至1/11000之间。从发病机制来看，该疾病是由SMN1基因突变引起的，该突变阻断了运动神经元存活蛋白(SMN)的产生，而SMN蛋白是大脑向肌肉传递运动信号所必需的蛋白。患者不仅表现为肌肉无力和消瘦，通常还存在运动、呼吸和吞咽障碍等。
除了SMN1基因外，人体内还有与之类似的SMN2基因。SMN2产生的SMN蛋白大部分是无功能的，不能弥补SMN1突变引起的SMN蛋白缺陷。但庆幸的是，SMN2基因产生的功能性蛋白，可以延缓该疾病病情的发生并减轻疾病症状。因此，作用SMN2基因可以起到延缓疾病进展的目的。
该疾病按发病年龄和严重程度可以分为4类。最常见的是1型，也是严重程度最高的一类。在出生后几个月内就明显可见，极易导致儿童早期呼吸衰竭死亡；2型发病年龄在6到12个月之间，患者可能活到20或30岁；3型(年龄较大的儿童)和4型(成人)的患者通常有正常的预期寿命。
颠覆疾病自然史
Zolgensma，最初由位于美国俄亥俄州哥伦布市的全国儿童医院(NCH)的实验室开发，使用了非复制型腺相关病毒9 (scAAV9)作为人SMN基因功能性拷贝的递送载体。
此次批准是基于正在进行的第3阶段STR1VE试验和已经完成的第1阶段START试验的数据，试验评估Zolgensma一次性静脉输注对6个月以下、出现SMA症状的1型SMA患者的有效性和安全性。STR1VE试验的患者有1或2个SMN2备用基因拷贝，START试验的患者有2个SMN2备用基因拷贝，并且都具有双等位基因SMN1基因缺失或点突变。
第3阶段STR1VE试验数据
截至2019年3月8日，在年龄可能已达到10.5个月或在10.5个月之前停止研究的20名患者中，19名(95％)在没有永久性通气的情况下存活；在年龄可能达到13.6个月或在13.6个月之前停止研究的15名患者中，13名(87％)在没有永久性通气的情况下存活。
未经治疗的自然疾病史表明，只有50％和25％的1型SMA婴儿在分别达到10.5个月和13.6个月时才会无事件地存活。中位年龄为14.4个月。
如先前所公开的，1名患者死于呼吸衰竭，研究者和独立的数据安全监测委员会认为这与治疗无关。该患者在事件发生前已证实显著的运动改善，输注后5个月CHOP-INTEND从基线增加27分。
费城儿童医院(Children's Hospital of Philadelphia)婴儿神经肌肉疾病测试(CHOP-INTEND)的评分在基因转移后一个月平均提高6.9分，三个月平均提高11.7分，五个月平均提高14.3分，反映出运动功能较基线有所改善。22名(95%)患者中有21名患者的CHOP-INTEND评分≥40分。
接受Zolgensma治疗的患者继续实现运动里程碑，包括1名患者可以爬行，1名可以拉起来站立的患者和11名根据Bayley-III标准可以在没有支撑的情况下坐下至少30秒的患者，患有1型SMA的婴儿在自然史上从未取得过这样的成就。11名获得无支撑坐下能力的患者(50％)平均年龄为11.9个月和治疗后平均8.2个月。
这些数据显示，Zolgensma提供了前所未有的生存率，这在疾病自然史中从未见过。 快速运动功能改善，通常在给药后一个月内;并且，持久的里程碑成就，包括没有支持的能力，这是未经治疗的患者从未实现的里程碑。STR1VE中的安全性观察结果与START试验中的安全性观察结果相当。最常见的不良事件是转氨酶升高和呕吐。
位于俄亥俄州哥伦布市的全国儿童医院(National Children's Hospital)阿比盖尔·韦克斯纳研究所(Abigail Wexner Research Institute)基因治疗中心的首席研究员Jerry Mendell博士说:“SMA的诊断是毁灭性的，如果不及时治疗，那些患有最严重症状的婴儿就会痛苦地度过短暂的生命。在这段时间里，他们无法抬起头、坐着或翻滚，吞咽和呼吸困难，需要接受24小时的护理。”
“在我们对Zolgensma进行的START临床试验中，所有儿童在研究结束时都活着，许多儿童能够坐下、翻滚、爬行、玩耍，有些还能走路。这种疗效水平，作为一个单一的，一次性的疗法，真的非常了不起，为1型SMA的家庭提供了前所未有的希望。我们现在有4年的试验数据，证实了这种基因疗法的持久性。“
终将到来的商业化
Zolgensma已在美国上市，并由诺华公司AveXis销售。OneGene Program™, AveXis的综合患者支持项目，提供了一个专注于每个家庭在整个Zolgensma治疗过程中的需求的专业、个性化的支持团队。这包括回答关于Zolgensma的问题，核实报销援助，协调符合条件的患者的财政援助计划。
在美国以外的地区，Zolgensma拥有欧洲的PRIME(优先药物)指定，目前正在加速评估程序中进行审查，并在日本也有加速的Sakigake指定。在此期间，AveXis已经安排根据当地法律法规，通过与第三方供应商Durbin的合作，将产品推向国际市场，作为其付费管理访问计划的一部分。
关于知识产权方面：AveXis拥有与全国儿童医院的独家全球许可，可以为所有类型的SMA提供静脉和鞘内AAV9基因治疗；拥有REGENXBIO的独家全球许可，用于其知识产权组合中的任何重组AAV载体，以应用于人SMA的体内基因治疗；与Genethon签订的独家全球许可协议，允许在体内将AAV9载体导入中枢神经系统治疗SMA；并与AskBio签订非排他性的全球许可协议，使用其自身互补的DNA技术治疗SMA。
现如今，随着高效和潜在治愈性细胞和基因疗法的出现，我们正在进入医学的新时代，处于医学细胞和基因治疗革命的开端。今天的医疗保健系统大多数为需要长期支付的、针对慢性疾病的药物买单。然而，细胞和基因疗法大多是一次性治疗，它们的开发、制造、分销和管理方式与之前的药物有着根本的不同，因此我们需要一种能够支持其持续发展并确保患者获取的新模式。
一个根本性的挑战是，如何支付这些疗法并将其提供给有需要的患者。面对此问题，诺华首席执行官Vas Narasimhan在CNBC评论中说，这些一次性疗法的价格应基于价值的四项关键衡量标准：
· 它们在临床和生活质量方面为患者提供的改善
· 它们为医疗保健系统和社会带来更普遍的好处
他表示，行业在这种衡量方法上存在分歧。这是因为对于那些没有真正创新记录或仅专注于为患者提供渐进式改进的公司而言，基于价值的模型会产生额外的风险。然而，为了继续推动有希望的疗法的进步，我们需要确保鼓励为患者和整个社会提供福利。
目前，诺华最终将Zolgensma定价到212.5万美元，折合人民币约1468.8万元，仍堪比天价。这对患者及家庭来说或许是希望，但对于大多数人来说，产前筛查仍是最好的选择。
阅微基因脊髓性肌萎缩症检测基于QF-PCR毛细管电泳，血液血卡直扩，检测全程不超过3h；采用UNG防污染体系，同时加入防样本混杂的识别位点，保证结果的准确性；可准确区分正常人、携带者、患者；不仅可同时对SMN1/2基因拷贝数进行准确定量，还可检测中国人群常见的致病变异位点。无论是否生育过SMA患儿的夫妇，都推荐进行SMA携带者筛查。
