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FDA加速批准泛癌种靶向药 Vitrakvi(拉罗替尼)上市,是否为“广谱神药”?

【2018-11-28】

导读:27日,FDA加速批准了拉罗替尼在美国正式上市,这款号称可针对17种肿瘤、有效率高达75%的靶向药真有那么神奇?或许我们应客观认识其临床意义再作判断。



2018年11月27日,FDA加速批准 Bayer 和Loxo Oncology 共同开发的泛癌种靶向药 Vitrakvi(larotrectinib,拉罗替尼)上市,用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。


此次批准是基于拉罗替尼在多项临床试验中的表现:


1. 今年2月新英格兰医学杂志(NEJM)发表三项安全性和有效性临床研究结果,对于年龄为4个月至76岁的患者,针对17种不同癌症治疗总体有效率为75%;
2. 今年10月ESMO年会上公布的最新数据:在55名可以用 RECIST 标准衡量的TRK融合癌患者中,拉罗替尼能够达到80%的客观缓解率(ORR)

图说:欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布的最新数据

消息一经发出,各种宣传就在网络上铺天盖地地散播开来。其中比较有代表性的如:


一款广谱抗癌药Vitrakvi在美国正式上市,针对17种肿瘤,有效率高达75%,对于肿瘤无法切除,或已经转移的晚期患者有“奇效”。


是否真的有奇效?

是的,但其有个非常重要的定语:


它用于治疗携带NTRK基因融合的成人或儿童实体瘤患者,这些患者的实体瘤没有产生已知的抗性突变,是转移性的或手术切除可能导致严重发病率,没有有效替代治疗方


NTRK基因融合突变有可能出现在多种实体瘤中,但是它出现的概率很低。虽然这种基因突变出现的概率很低,但是这种药物为癌症治疗打开了一条新的通路。

目前的靶向抗癌药,通常首先针对某一特定种类的肿瘤去寻找治疗靶点。但是这次的药物是发现了针对多种不同类型的实体肿瘤都有效的靶点,它给医药学界一个新的提示:肿瘤可能是有共性的,可以寻找共同的靶点来对付它。


下面给大家整理了NTRK靶向药 larotrectinib的相关信息供大家了解:

1. larotrectinib(拉罗替尼)是口服还是注射?


拉罗替尼是第一个口服、针对不同肿瘤NTRK基因融合的儿童和成年人都可以用的泛癌种靶向药。

2. 什么是NTRK?为什么一会叫NTRK,一会叫TRK?


NTRK是基因叫法,TRK是蛋白的叫法(NTRK基因编码的TRK蛋白)。


神经营养因子受体络氨酸激酶(NeuroTrophin Receptor Kinase,NTRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白,它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码,这些蛋白通常在神经组织中表达 。



3. 为什么NTRK融合被认为是泛癌种的致癌及因素?


3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达,但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是泛癌种的致癌因素(致癌基因)。总的来说,NTRK基因的融合促进了肿瘤的形成,NTRK基因融合将导致NTRK基因家族成员(NTRK1、NTRK2、NTRK3)与另一个不相关的基因融合在一起。TRK融合蛋白将处于持续活跃状态,引发永久性的信号级联反应,驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。


其中NTRK基因的3'部分发生了包含催化酪氨酸激酶域、与相关基因5'部分的内框融合,驱动基因表达,促进蛋白二聚体化等变化,这与ALK和ROS1基因融合的致癌原理类似。



TRK蛋白可与神经营养因子结合,进而诱导TRK受体二聚体化、磷酸化,并且激活PI3K、RAS/RAF/MEK和PLC-gamma的下游信号放大和传导。




4. 我们知道了NTRK致癌的原因,那么TRK抑制剂的原理是什么呢?


TRK家族蛋白是酪氨酸激酶,如果能抑制激酶活性,就能抑制癌症生长。TRK抑制剂的原理就是抑制激酶的活性!


TRK抑制剂在激酶域发挥作用

5. 如果NTRK是泛癌种靶点,那么NTRK基因融合的发病率是多少?


虽然NTRK基因融合在大多数癌症类型中是比较罕见的,但是某些罕见的肿瘤类型却主要是由NTRK基因融合来驱动的。


相反,在比较常见的癌症组织中,如肺癌和结直肠癌,NTRK融合的频率远低于5%。虽然如此,但是对不同的肿瘤肿瘤患者进行NTRK检测带来的治疗将是有益的,并且可以发现潜在的致癌基因突变。


所有肿瘤类型的总发病率约为:0.21%(对11,116患者的统计);

在罕见的肿瘤类型中更常见,包括先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌(MASC)和分泌型乳腺癌;

其他成人和儿童癌症发病率低,包括脑癌(胶质母细胞瘤 [2.8%],胶质母细胞瘤瘤,星形细胞瘤),结肠癌,胆管癌,胃肠道间质瘤,肺癌,黑色素瘤,胰腺癌,肉瘤和 spitz nevi(斯皮茨痣)。



6. 除了拉罗替尼,还有其他的TRK抑制剂吗?


有的,主要分为三种:


1. TRK特异性抑制剂;

2. TRK/ALK/ROS1特异性抑制剂,其中需要注意的是:Entrectinib也被FDA认定为突破性治疗疗法;

3. 可能针对TRK融合的非特异性 TKIs。



7. 针对NTRK的临床试验有哪些呢?


截至到2018年4月份,所开展的针对NTRK融合的临床试验有:



8. 拉罗替尼获批了,它是否会有伴随诊断产品呢?NTRK融合的检测方法有哪些?


早在2018年4月11日,Illumina和Loxo Oncology就曾共同宣布,将通过战略合作为Larotrectinib开发并推广用于泛癌特征分析的伴随诊断,合作计划将使用Illumina的TruSight Tumor 170 panel(TST 170)。


目前关于NTRK融合的检测方法主要有两种:


1. 基于组织学的NGS检测方法:一些商业上可用的多基因 panel 可以检测NTRK融合;



2. pan-TRK的 IHC 检测方法:IHC仍处于临床研究阶段,没有商业上可用的诊断试剂盒:



9. 这个神奇的泛癌种靶向药物(拉罗替尼)到底有强大?


三个不同癌种不同融合的案例:


(1)1例肺癌合并SQSTM1-NTRK1融合:




(2)1例婴儿纤维肉瘤合并ETV6-NTRK3融合:



(3)1例分泌性乳腺癌合并ETV6-NTRK3融合:




10.larotrectinib(拉罗替尼)会不会跟其他TKIs一样,服用一段时间之后产生耐药啊?


会的,而且肯定会!


科学家经过研究发现,拉罗替尼的耐药机理和EGFR情况类似,主要是靶点本身(NTRK基因)产生了新的突变,比如TRKA出现G595R突变,TRKB出现 G639R 突变或者TRKC出现G623R突变。根据这些发现,第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉,专门来对抗耐药的新突变。



上图上半部分,这位耐药患者尝试LOXO-195新药后,肿瘤再次快速缩小,用药4周后,肿瘤负担减少了38%,继续治疗显示肿瘤负担减少了58%。


上图下半部分显示治疗2周后,新发的耐药突变位点G595R已经检测不到,到目前治疗已经6个月了,治疗效果依然很好,未见有新的耐药位点出现。LOXO-195已经被FDA批准正式开展临床试验,耐药患者有了新希望。

可以说,拉罗替尼在科学研究方面确实具有重大意义,但是要客观认识它的临床意义。

参考来源:基因talks,科技日报




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