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Nature子刊 | 华人科学家破解三阴乳腺癌“隐身”之谜

【2019-06-28】

导读:众所周知,三阴乳腺癌通过逃避免疫系统监视进而无法引起免疫反应,癌细胞这种“隐身”的问题不解决,大部分三阴乳腺癌患者将继续受折磨。但近日有好消息传来,德州大学安德森癌症中心的华人科学家在小鼠中发现,一种长非编码RNA的过量表达能够截断肿瘤细胞展示抗原的必经之路,而这正是三阴乳腺癌细胞能够隐身的原因所在,这为饱受该病折磨的患者带来了希望,详见正文。






       最近,德州大学安德森癌症中心的华人科学家杨柳青团队,为我们揭开了三阴乳腺癌隐身的秘密。他们在小鼠中发现,一种长非编码RNA(lncRNA)的过量表达,能够截断肿瘤细胞展示抗原的必经之路,这是三阴乳腺癌细胞能够隐身的原因所在。这个结果还得到了患者临床数据的验证。此外,他们还发现该lncRNA能抑制著名的抑癌基因Rb和p53。这个发现可能破解免疫治疗在三阴乳腺癌患者中面临的困境。并提供一种新的分子标志,为三阴乳腺癌的早期预防提供可能。相关研究发表在著名学术期刊《自然免疫学》上,论文的第一作者是Qingsong Hu博士。

       了解器官移植的人都知道,接受移植的患者需要服用免疫抑制药物,以抵消自身免疫系统对外来器官的排斥。免疫系统有一个敌我识别功能,通过细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC),来分辨“自己人”和“敌人”,这个MCH的作用就相当于是一个身份证。癌细胞来源于自身的细胞,所以它们也有一个 “自己人”的身份证。不过,癌细胞发生了很多基因突变,会形成独特的新抗原。这些新抗原会被安装到身份证上,使身份证发生改变,能够被免疫系统识别和攻击,这是免疫治疗能够成功的基础。


肿瘤新抗原的呈递和识别(图片来自aacrjournals.org)
 
       但是有些肿瘤,比较如三阴乳腺癌,很狡猾,它们不知怎么的,就把新抗原给丢了。没有了新抗原,免疫系统就不能识别癌细胞了,这是三阴乳腺癌能够隐身的原因。
       一直以来,科学家并不清楚三阴乳腺癌的新抗原是如何丢失的,而这也让人们对三阴乳腺癌没有很好的办法。近年来,越来越多的lncRNA被发现在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。杨柳青博士团队就曾发现,相比非三阴乳腺癌组织,三阴乳腺癌组织会高表达一种长非编码RNA——LINK-A,与患者更差的预后有关。这次,杨博士团队进一步发现,在LINK-A水平更高的乳腺癌中,浸润的抗原呈递细胞和杀手T细胞(细胞毒性T细胞)更少。而对免疫治疗响应的患者的乳腺癌组织中,则LINK-A水平更低,浸润的杀手T细胞更多


在肿瘤组织中,LINK-A水平与浸润的T细胞数量有关

       这些证据表明,LINK-A可能具有免疫抑制的作用,并且与新抗原丢失有关。那LINK-A可能通过什么方式导致新抗原丢失呢?
       我们需要先了解细胞展示抗原的过程。细胞有一种叫肽组装复合体(PLC)的装置,位于内质网上,能将细胞内的小蛋白片段(即肽)进行处理,然后转移到细胞膜上的MHC上。这就是抗原展示的过程。而癌细胞的新抗原,也是通过PLC展示到细胞表面的。若PLC被破坏,那肿瘤的新抗原就不能被挂到细胞表面,也就不能被免疫系统识别了。


抗原展示过程(图片来自trend in biology)

       研究人员推测,LINK-A可能会破坏肿瘤的PLC。于是,他们检测了三阴乳腺癌患者中PLC蛋白的水平。发现所有对免疫治疗无响应的患者,PLC蛋白水平都下降了。随后,研究人员进一步在小鼠肿瘤模型中证明,LINK-A高表达会驱动三阴乳腺癌的形成。他们发现,LINK-A会利用一种泛素连接酶,使PLC蛋白被降解。没了PLC,肿瘤的新抗原就无法被挂到细胞表面了。这就是三阴乳腺癌隐身的秘密。此外,研究人员还发现,LINK-A除了能降解PLC外,还能降解P53和Rb这两种抑癌蛋白,推动肿瘤的发展。

       由此可见,LINK-A对三阴乳腺癌的发生和发展是相当重要的。那将其抑制会如何呢?

       研究人员用LINK-A抑制剂处理小鼠,然后诱发三阴乳腺癌,发现癌症的发生率大大降低了。期间还发现,乳腺中PLC蛋白的水平更高,浸润的淋巴细胞更多。


LINK-A抑制剂降低肿瘤发生率
 

       而用LINK-A抑制剂处理肿瘤小鼠,同样也观察到肿瘤中PLC蛋白含量更高,免疫细胞更多。并且,肿瘤生长受到明显抑制,肺部转移大幅减少。此外,用LINK-A抑制剂和免疫检查点抑制剂,联合治疗肿瘤小鼠,则发现能够大大提升了治疗效果,延长小鼠的生存时间,提升存活率。



LINK-A抑制剂促进免疫治疗

       这个研究为我们揭示三阴乳腺癌隐身的秘密,为破解免疫治疗在三阴乳腺癌患者中遇到的困境,奠定了基础。而这将为很多饱受这个最毒乳腺癌折磨的女性,带来更多的希望。此外,考虑到LINK-A在三阴乳腺癌发生和发展中扮演的重要作用,其可能可以作为早期的分子标志,为该癌症的及时预防和治疗提供指导。

本文转自:奇点网


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