真实世界的替格瑞洛是否能够完全替代氯吡格雷？
【2019-02-22】
急性冠状动脉综合征(ACS)是指急性心肌缺血引起的一组严重危及生命的常见临床病症，以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础，包括急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UA)，是冠心病的一种严重类型[1]。
抗血小板药物是ACS治疗的基石
血小板在急性冠状动脉综合征的发生发展中起关键性作用。抗血小板药物通过阻断血小板黏附、活化、聚集，对降低心血管事件发生率起到了积极作用，是治疗的重要基石。无论是STEMI、NSTEMI或UA，血小板治疗可谓贯穿于发病急性期甚至终生。
抗血小板药物从1988年上市的阿司匹林到1997年的氯吡格雷，历经数十年发展，时至今日，氯吡格雷联合阿司匹林已是当前治疗ACS中双联抗血小板的“金标准”[3-4]。
随着科技的进步，出现了氯吡格雷抗血小板药物个体化用药方案和新型抗凝药，如替格瑞洛、普拉格雷等，其中阿斯利康的替格瑞洛和信立泰替格瑞洛仿制药均已上市[5]，并且在世界范围内推广和使用。欧美最新指南均对新型抗血小板药物的地位进行了大幅提升，替格瑞洛在抗血小板临床应用中的价值日益凸显，其在一定程度上减少了心血管不良事件的发生，增加了冠心病患者获益，极大改善患者预后。
那么应用于中国临床中替格瑞洛能否完全替代氯吡格雷呢？
氯吡格雷与替格瑞洛对比
图1 氯吡格雷和替格瑞洛作用机制示意图
氯吡格雷属于噻吩并吡啶类ADP 受体拮抗剂，为前体药物，需经肝酶代谢转化为活性药物不可逆地与血小板ADP 受体结合，从而发挥抑制血小板聚集作用；
而替格瑞洛为非噻吩并吡啶类ADP 受体拮抗剂，属于环戊基三唑嘧啶，本身为活性药物无需经肝酶代谢，可与ADP 受体可逆性结合[3]。
表1 氯吡格雷和替格瑞洛作用特点对比
氯吡格雷与替格瑞洛临床效果
2009年发表在新英格兰杂志上的PLATO研究奠定了替格瑞洛的临床地位[6] 。
图2 替格瑞洛(蓝)和氯吡格雷(红)临床终点事件发生率
(9.8% vs. 11.7% at 12 months; hazard ratio, 0.84; 95% CI, 0.77 to 0.92; P<0.001)
在12个月的随访期间，替格瑞洛组临床获益明显优于氯吡格雷组，如降低了心血管死亡、心肌梗死、卒中等终点事件的发生率(图2)。
图3 替格瑞洛(蓝)和氯吡格雷(红)临床出血风险
(95% CI: 0.95-1.13)
出血风险增加在两组用药中均真实存在，整体风险差异在统计学数据上不显著(图3)，然而致死性脑出血的数量在替格瑞洛组明显增多。
脑出血问题是出血事件中最受关注的核心问题(详情可点击《预防卒中一大步，生活质量一小步》了解)，我国卒中的患病率在1114.8/10万例(11.15%)，明显高于西方的2.6%；再者，此项研究入组人群中90%是白人，那么对于我国患病人群来说，替格瑞洛能否替代氯吡格雷呢？《中国2016年冠心病合理用药指南》中明确指出，对既往有脑出血病史的患者禁用替格瑞洛，对于老年人及易出血、易发生脑卒中的人群应谨慎使用。
其他可能影响药物选择的因素
基因多态性
氯吡格雷的药物代谢酶CYP2C19存在多态性，中国人群中携带*2/*3功能缺失等位基因的患者约占15-20%，相较非携带者其心血管死亡、心肌梗死、卒中发生率增高53%[7] ，而*17是目前发现的唯一具有超快活性的基因分型。FDA在2010年提出黑框警告，明确建议医生对将要服用氯吡格雷的患者进行CYP2C19基因分型检测，针对患者基因型实施氯吡格雷的个性化用药[8]。
FDA氯吡格雷使用安全公告
患者依从性
在用法用量上，氯吡格雷是一天一次，替格瑞洛一天两次，在此情况下，容易造成患者漏服替格瑞洛的情况，对于患者依从性上氯吡格雷明显好于替格瑞洛。
当然，我们还需结合更多中国患病人群的研究数据以便服务于临床。
参考文献：
1、Menozzi, A., et al. (2011). Antiplatelet therapy in acute coronary syndromes. J Cardiovasc Pharmacol Ther.
2、《中国卫生和计划生育统计年鉴(2017)》
3、姚懿,等. (2013). 新型抗血小板药物普拉格雷、替格瑞洛与氯吡格雷的临床对比研究进展. 中华临床医师杂志.
4、窦丽稳,等. (2017). 新型口服抗凝药物急诊应用指导. 中国全科医学. DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.23.019
6、Wallentin, L., et al. (2009). Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine. DOI:10.1056/NEJMoa0904327
7、Mega, J. L., et al. (2009). Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. New England Journal of Medicine.
