伏立康唑是广谱的三唑类抗真菌药物，可用于治疗侵袭性真菌感染，包括侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）、由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。

作用机制：

伏立康唑是通过竞争性抑制真菌中由细胞色素P450介导的14-α-固醇去甲基酶，使细胞膜重要组成成分麦角甾醇（由羊毛固醇转化）的生物合成受阻，影响细胞膜的流动性、通透性和细胞膜上许多酶的活性，而发挥抗真菌作用。

代谢个体差异：

伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代谢。体内研究表明CYP2C19在伏立康唑的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性，CYP2C19*2和*3占亚洲人群弱代谢的99%以上。15-20%的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：携带两个弱代谢等位基因的慢代谢者（PM）的药物暴露量平均比纯合子快代谢者（EM）的暴露量高4倍，杂合子中代谢者（IM）的药物暴露量比纯合子快代谢者高2倍。

Weiss等人通过对35名口服400毫克剂量伏立康唑的病人进行CYP2C19基因多态性检测，结果显示携带两个弱代谢基因的PM个体的血药浓度是野生型EM患者的4倍，而携带超快代谢*17等位基因的患者血药峰浓度最低。表明不同CYP2C19基因型血药浓度差异显著。

梁峰华等对49名侵袭性真菌感染患者的CYP2C19基因型和服用伏立康唑（200mg q12h）后的血药浓度进行了检测，并对伏立康唑血药浓度检测结果、药物疗效和不良反应与基因分型结果进行统计学分析。结果显示EM组、IM组和PM组的谷浓度和标准化血药浓度均存在显著性差异(P<0.05)，且PM组显著高于IM组，IM组显著高于EM组(P<0.05)。

（图片来源：http://www.doc88.com/p-2763122739809.html）

此外，CYP2C19基因多态性对各组间的药物疗效(P<0.05)和不良反应(P<0.05)均具有显著性影响。表明不同基因型患者服药后，基因多态性可能通过影响血药浓度，从而对其疗效和不良反应产生影响。

因此，掌握患者CYP2C19的基因型，对于指导临床合理使用伏立康唑具有重要意义。卫计委2015年《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》建议，PM基因型患者应用伏立康唑时容易出现毒副反应，建议适当减少剂量。

在中国人群中，CYP2C19突变型发生率较高，故不良反应的发生率也较大。所以根据CYP2C19基因多态性指导伏立康唑使用剂量，更符合个体化用药的要求。

用药建议：

快代谢者（EM）：代谢能力强，建议按常规剂量给药，如疗效不佳可适当增加剂量；

中间代谢者（IM）：代谢能力中等，体内暴露量增加，不良反应风险增加，建议按常规剂量给药，并密切观察不良反应，必要时进行用药剂量降低的调整；

慢代谢者（PM）：代谢能力差，体内暴露量偏高，常规剂量不良反应风险增加，建议减少给药剂量，并密切观察不良反应。若疗效不佳应考虑换药。

参考资料：

1．J Clin Pharmacol. 2009 Feb;49(2):196-204.

2．梁峰华, 等.CYP2C19基因多态性对侵袭性真菌感染重症患者伏立康唑血药浓度的影响. 《中国医院药学杂志》, 2015, 35(16):1456-1461.

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