2017年5月23日，FDA加速批准Keytruda用于治疗成人及儿童不可切除或转移性的、微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的、经治疗疾病进展和经氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗疾病进展而无满意治疗选择的实体瘤患者。Keytruda此次获批是FDA首个批准的基于特定基因背景而非发病部位的癌症疗法。

今年年初，NCCN关于结直肠癌指南首次将免疫检查点抑制剂PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的转移性结直肠癌的末线治疗。而此次FDA的批准，意味着Keytruda可用于治疗MSI-H/dMMR的所有实体瘤患者，不仅是结直肠癌，还包括胃癌、子宫内膜癌等等。

Keytruda的作用机制

MSI在各种实体瘤中的比例

MSI于1993年被Jacobs等人在结直肠癌中首次发现，近年来研究表明，多种实体瘤都有MSI特征。2016年Ronald J Haus等人利用全基因组外显子测序方法，分析了MSI-H在18种癌症、5930个基因组的出现比例，发现有14种癌症中存在MSI-H现象，其中子宫内膜癌、结直肠癌、胃腺癌的MSI-H比例最高。子宫内膜癌的发生率接近30%，结肠腺癌、胃癌的发生率均为19%左右。

14种癌症患者的MSI-H发生率

我们知道MSI-H的结直肠癌患者预后较好，那么其他癌种生存率与MSI是否也存在这种关系？综合分析MSI-H比例最高的四种肿瘤：子宫内膜癌、胃癌、结肠癌和直肠癌，发现MSI与患者生存率也有着一定程度的相关性。

不同MSI表型的子宫内膜癌、胃癌、结直肠癌的生存率

什么是MSI/dMMR

微卫星（MS）：又称简单重复序列（SSR），是一些短而重复的DNA序列。一般由1-6个核苷酸组成，串联重复排列，常见类型为双碱基或单碱基等，存在于内含子等非编码区，多态性分布于整个基因组，个体差异大。

微卫星不稳定性（MSI）：是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的MS序列长度改变的现象，常由错配修复(MMR)功能缺陷引起。

错配修复（MMR）：在含有错配碱基的DNA分子中，使正常核苷酸序列恢复的修复方式。它主要用来纠正DNA双螺旋上错配的碱基对，还能修复一些因复制打滑而产生的小于4nt的核苷酸插入或缺失。MMR基因在人类中多达12个，其中最主要的4个基因是：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。

如何知道患者是否是MSI-H/dMMR

检测蛋白：主要是检测肿瘤组织中MLH1、MSH2、MSH6和PMS2四种蛋白的表达情况，若全部表达，则为pMMR，只要有一个蛋白表达缺失，则判断为dMMR。但检测蛋白是基于抗原抗体决定簇的结合，属于一种间接看MSI状态的方法。

检测DNA：通过对比肿瘤组织和正常组织中单核苷酸位点改变情况，从基因层面了解肿瘤MSI状态。

作为国内资深MSI检测试剂和服务供应商，阅微基因已为超过10000例结直肠癌患者提供MSI检测。检测位点不仅完全包含NCI推荐位点，还增加识别潜在样本混杂与污染的标的，提高检测准确性。

小结

此次FDA批准具有里程碑式的意义，不仅让Keytruda成为了全球首个广谱抗癌药，更重要的是将精准治疗和免疫治疗结合在了一起，对于癌症患者的治疗和药物的研发方向均具有指导意义。

对于将要尝试Keytruda治疗的各种实体瘤患者而言，务必要在用药前进行MSI/dMMR的检测，以预测治疗获益。

参考资料：

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm

Nat Med. 2016 Nov;22(11):1342-1350.

Keytruda获批治疗MSI-H/dMMR的所有实体瘤：首个基于基因背景的Biomarker而非发生部位的癌症疗法