依那普利叶酸片使用注意事项
【2017-05-01】
H型高血压是伴有高同型半胱氨酸（Hcy）血症的原发性高血压，我国3亿高血压患者中有近2亿为H型。高Hcy血症是缺血性心脏病及深静脉血栓发生的重要危险因素之一，也是脑卒中的独立危险因素。因此H型高血压患者心血管事件发生率较单纯存在高血压患者高约5倍，较正常人高25～30倍。
H型高血压的治疗现状
美国一项长达7年，纳入5442人的随机对照实验已证实：ACEI类药物（如依那普利）与叶酸的组方是控制脑卒中双降策略的最佳组合，在已进行叶酸强化的地区，仍能使心脑血管事件的风险下降19%。除此之外，大量的临床研究及meta分析也证实：长期叶酸干预可有效降低Hcy，进而显著降低脑卒中的发生与死亡率。目前，我国自主研发的国家Ⅰ类新药马来酸依那普利叶酸片是国内治疗H型高血压的主要药物。
MTHFR与叶酸疗效的关系
亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) 是同型半胱氨酸代谢的关键酶之一，其677位点有三种基因分型：野生型CC、杂合突变型CT、纯合突变型TT。有研究发现，MTHFR C677T突变可使酶活性明显下降，使得甲基供体的生成不足，体内的Hcy代谢异常，从而导致Hcy浓度的升高。
最近发表的一篇文章中，谢胜选取了在广东就诊的480例H型高血压患者，分别检测两组患者治疗前后的收缩压、舒张压、同型半胱氨酸（Hcy）和MTHFR基因型等指标。该研究分为马来酸依那普利叶酸片治疗的实验观察组和其他钙离子拮抗剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂等单药或联合药物治疗的对照组。治疗前，两组患者收缩压、舒张压、CC、CT和TT基因型Hcy水平等的比较结果显示差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后1、2、3个月，观察组患者收缩压，舒张压及CC、CT和TT基因型Hcy水平都显著下降，其中TT型Hcy水平下降最明显，且与对照组的比较结果显示该差异有统计学意义（P<0.05）。观察组组内患者在治疗后第1个月与第2个月和第2个月与第3个月的自身疗效比较显示，其收缩压，舒张压及CC、CT和TT基因型Hcy水平等均有下降，差异有统计学意义（P<0.05）。这也表明马来酸依那普利叶酸片较应用其他降压药可更好地降低Hcy水平，特别是对TT基因型患者疗效显著。
ACE与依那普利疗效的关系
血管紧张素转换酶（ACE）是肾素-血管紧张素系统的关键酶，也是ACE抑制剂（ACEI）的作用靶点。
血管紧张素转换酶(ACE)是肾素-血管紧张素系统的关键酶，也是ACE抑制剂(ACEI)的作用靶点。ACE基因位于17号染色体17q23，其内含子16存在288 bp的Alu插入(Insertion)/缺失(Deletion)多态性，导致其三种基因型：II(插入纯合子)、ID(插入缺失杂合子)和DD(缺失纯合子)。
研究表明，ACE I/D多态性可影响血浆ACE的水平，DD基因型个体血浆ACE的活性升高，依那普利治疗后ACE活性下降更明显。在初治的高血压患者中，DD型患者福辛普利的降压疗效增强；在高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的患者中，DD基因型患者服用依那普利和赖诺普利后心功能改善程度优于ID和II基因型患者。而II基因型患者应用赖诺普利或卡托普利时肾功能下降更明显。
2015年卫计委发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测指南》明确指出：为取得最佳疗效，建议临床上选择ACEI类药物进行治疗前对ACE I/D多态性进行检测，以指导选择合适的ACEI类药物。该指南建议：
DD基因型的高血压患者建议选用福辛普利进行降压治疗；
DD基因型的高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的患者建议使用依那普利和赖诺普；
II基因型患者应用赖诺普利或卡托普利治疗时应注意监测肾功能。
如何选择合适的治疗剂量
目前市面上使用的马来酸依那普利叶酸片有三种规格：马来酸依那普利5mg/叶酸0.4mg、马来酸依那普利10mg/叶酸0.4mg、马来酸依那普利10mg/叶酸0.8mg。通常推荐起始剂量为每日5mg/0.4mg，根据患者的反应调整给药剂量，或遵医嘱。肝肾功能异常患者和老年患者酌情减量或遵医嘱。
由于依那普利叶酸片的代谢过程和疗效与MTHFR和ACE密切相关，如在治疗前就进行基因检测，可选择更加合适的药物种类和剂量组合，形成基因分型检测+依那普利叶酸片的个体化治疗策略，使用药更加精准更加符合每个患者个体化需求。阅微基因提供多种心血管基因分型检测，详情请电话4000 192 196。
参考文献
1. Albert CM, et al. JAMA，2008，299（17）：2027-2036.
2. Huo Y. et al. JAMA. 2015 Apr 7;313(13):1325-35.
3. 谢胜. 马来酸依那普利叶酸片对MTHFR基因多态的H型高血压患者的疗效观察[J]. 中国当代医药,2016,09:32-34+38.
4. 《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测指南》
H型高血压的治疗现状
美国一项长达7年，纳入5442人的随机对照实验已证实：ACEI类药物（如依那普利）与叶酸的组方是控制脑卒中双降策略的最佳组合，在已进行叶酸强化的地区，仍能使心脑血管事件的风险下降19%。除此之外，大量的临床研究及meta分析也证实：长期叶酸干预可有效降低Hcy，进而显著降低脑卒中的发生与死亡率。目前，我国自主研发的国家Ⅰ类新药马来酸依那普利叶酸片是国内治疗H型高血压的主要药物。
ACC2015 上，霍勇教授首次正式对外公布了CSPPT研究结果。这项研究在对2万余例中国高血压患者平均4.5年的随访中发现：使用依那普利降压治疗的同时补充0.8mg叶酸，可以显著降低首次脑卒中的风险；含有叶酸的降压药可以在降压的基础上，进一步降低脑卒中的发生风险21％，这也为叶酸在预防脑卒中的作用提供了令人信服的证据。该研究是世界上首次针对高血压患者补充叶酸预防卒中的大规模、随机、对照研究。JAMA同期发表述评称，该研究的"结果"令人振奋，对世界范围内脑卒中的预防有广泛的意义。
MTHFR与叶酸疗效的关系
亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) 是同型半胱氨酸代谢的关键酶之一，其677位点有三种基因分型：野生型CC、杂合突变型CT、纯合突变型TT。有研究发现，MTHFR C677T突变可使酶活性明显下降，使得甲基供体的生成不足，体内的Hcy代谢异常，从而导致Hcy浓度的升高。
最近发表的一篇文章中，谢胜选取了在广东就诊的480例H型高血压患者，分别检测两组患者治疗前后的收缩压、舒张压、同型半胱氨酸（Hcy）和MTHFR基因型等指标。该研究分为马来酸依那普利叶酸片治疗的实验观察组和其他钙离子拮抗剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂等单药或联合药物治疗的对照组。治疗前，两组患者收缩压、舒张压、CC、CT和TT基因型Hcy水平等的比较结果显示差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后1、2、3个月，观察组患者收缩压，舒张压及CC、CT和TT基因型Hcy水平都显著下降，其中TT型Hcy水平下降最明显，且与对照组的比较结果显示该差异有统计学意义（P<0.05）。观察组组内患者在治疗后第1个月与第2个月和第2个月与第3个月的自身疗效比较显示，其收缩压，舒张压及CC、CT和TT基因型Hcy水平等均有下降，差异有统计学意义（P<0.05）。这也表明马来酸依那普利叶酸片较应用其他降压药可更好地降低Hcy水平，特别是对TT基因型患者疗效显著。
ACE与依那普利疗效的关系
血管紧张素转换酶（ACE）是肾素-血管紧张素系统的关键酶，也是ACE抑制剂（ACEI）的作用靶点。
血管紧张素转换酶(ACE)是肾素-血管紧张素系统的关键酶，也是ACE抑制剂(ACEI)的作用靶点。ACE基因位于17号染色体17q23，其内含子16存在288 bp的Alu插入(Insertion)/缺失(Deletion)多态性，导致其三种基因型：II(插入纯合子)、ID(插入缺失杂合子)和DD(缺失纯合子)。
研究表明，ACE I/D多态性可影响血浆ACE的水平，DD基因型个体血浆ACE的活性升高，依那普利治疗后ACE活性下降更明显。在初治的高血压患者中，DD型患者福辛普利的降压疗效增强；在高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的患者中，DD基因型患者服用依那普利和赖诺普利后心功能改善程度优于ID和II基因型患者。而II基因型患者应用赖诺普利或卡托普利时肾功能下降更明显。
2015年卫计委发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测指南》明确指出：为取得最佳疗效，建议临床上选择ACEI类药物进行治疗前对ACE I/D多态性进行检测，以指导选择合适的ACEI类药物。该指南建议：
DD基因型的高血压患者建议选用福辛普利进行降压治疗；
DD基因型的高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的患者建议使用依那普利和赖诺普；
II基因型患者应用赖诺普利或卡托普利治疗时应注意监测肾功能。
如何选择合适的治疗剂量
目前市面上使用的马来酸依那普利叶酸片有三种规格：马来酸依那普利5mg/叶酸0.4mg、马来酸依那普利10mg/叶酸0.4mg、马来酸依那普利10mg/叶酸0.8mg。通常推荐起始剂量为每日5mg/0.4mg，根据患者的反应调整给药剂量，或遵医嘱。肝肾功能异常患者和老年患者酌情减量或遵医嘱。
由于依那普利叶酸片的代谢过程和疗效与MTHFR和ACE密切相关，如在治疗前就进行基因检测，可选择更加合适的药物种类和剂量组合，形成基因分型检测+依那普利叶酸片的个体化治疗策略，使用药更加精准更加符合每个患者个体化需求。阅微基因提供多种心血管基因分型检测，详情请电话4000 192 196。
参考文献
1. Albert CM, et al. JAMA，2008，299（17）：2027-2036.
2. Huo Y. et al. JAMA. 2015 Apr 7;313(13):1325-35.
3. 谢胜. 马来酸依那普利叶酸片对MTHFR基因多态的H型高血压患者的疗效观察[J]. 中国当代医药,2016,09:32-34+38.
4. 《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测指南》
